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（一） 今天制藥圈的人被一個(gè)新聞刷屏了：阿斯利康的新型靶向藥物Acalabrutinib被FDA以超快的速度批準(zhǔn)上市,。第一個(gè)適應(yīng)癥是套細(xì)胞淋巴瘤。
這是個(gè)非常牛的藥,！ 要證明這一點(diǎn)，只需要看一個(gè)數(shù)據(jù)：套細(xì)胞淋巴瘤臨床試驗(yàn)中,，患者客觀緩解率高達(dá)81%,！其中40%完全緩解，41%部分緩解,！ 客觀緩解率81%,，能達(dá)到這種療效的抗癌藥鳳毛麟角。 而且大家要知道,，加入臨床試驗(yàn)的患者都已經(jīng)接受過別的治療,，很多已經(jīng)是對多種標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥，甚至有一些人已經(jīng)骨髓移植失敗了,。 這個(gè)藥不僅效果好,，而且相比化療來說副作用小很多。最常見的副作用是輕度貧血,，血小板降低,，頭痛等。臨床試驗(yàn)中,，很少有患者需要停藥,。 所以對絕望的套細(xì)胞淋巴瘤患者來說,，Acalabrutinib是當(dāng)之無愧的神藥。 那Acalabrutinib到底是個(gè)什么藥呢,？它在其它癌癥類型中也會如此有效么,？ 今天菠蘿就來聊聊這個(gè)藥物背后的科學(xué)。 （二） Acalabrutinib,，上市前被稱為ACP-196,，屬于第二代BTK抑制劑。 顧名思義,，這類藥物是針對性抑制BTK這個(gè)基因（蛋白）功能的,。 BTK是“B細(xì)胞受體信號通路”中的一個(gè)重要蛋白。這個(gè)信號通路對正常B細(xì)胞功能很重要,，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn),，有一類具有B細(xì)胞特性的癌細(xì)胞生長特別依賴持續(xù)的B細(xì)胞受體信號，因此,，一旦把BTK蛋白抑制住,，信號中斷，這些癌細(xì)胞就掛掉了,。 科學(xué)家因此開發(fā)了BTK靶向藥物,。 你可能猜到了，前面提到的套細(xì)胞淋巴瘤,，就是具有B細(xì)胞特性的癌細(xì)胞,，除此之外，很多慢淋白血病,，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,，華氏巨球蛋白血癥也屬于這一類（你馬上會看到Acalabrutinib在慢淋中更加驚人的數(shù)據(jù)）。 第一代BTK靶向藥叫Ibrutinib,，它已經(jīng)上市幾年,，用于治療慢淋白血病，套細(xì)胞淋巴瘤等,，效果非常不錯(cuò),。 它用于套細(xì)胞淋巴瘤的時(shí)候，客觀緩解率達(dá)到68%,，其中21%完全緩解,。 2013年，這個(gè)數(shù)據(jù)公布的時(shí)候,，也是引起了轟動,，因?yàn)樵诖酥埃脒_(dá)到這種響應(yīng)率,，只能使用大劑量的化療組合,，比如ESHAP方案，MINE方案,， R-ICE方案等,。但無一例外，這樣的高強(qiáng)度化療副作用非常明顯,，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,，很多患者根本無法堅(jiān)持。 而Ibrutinib就要安全得多了,，臨床試驗(yàn)中只有區(qū)區(qū)7%的患者由于副作用而退出試驗(yàn),。 安全，有效,，這就是好藥的兩個(gè)最重要標(biāo)準(zhǔn),。 （三） 既然Ibrutinib這么好，為啥還要開發(fā)Acalabrutinib二代靶向藥物呢,？ 主要原因是Ibrutinib還不夠“干凈”：除了抑制BTK這個(gè)蛋白,，它還會抑制別的蛋白，包括EGFR,， TEC,，ITK等。 藥物不干凈的直接后果,，就是帶來副作用,。 比如說，由于它能抑制EGFR,，因此會帶來比較明顯的皮疹和腹瀉,，由于它抑制TEC，因此會抑制血小板功能,，增加內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),。 雖然Ibrutinib的副作用比起化療啥的已經(jīng)好了很多，但由于抑制其它基因帶來的副作用,，還是增加了患者風(fēng)險(xiǎn),，降低了患者生活質(zhì)量，影響了療效,。 怎么辦呢,？ 開發(fā)對BTK針對性更強(qiáng)，更有效,，更干凈的第二代靶向藥物,！在這種背景下，經(jīng)過多年研究,，Acalabrutinib就橫空出世了,！ 結(jié)果確實(shí)讓人欣喜,。 如果比較套細(xì)胞淋巴瘤臨床試驗(yàn)中的完全緩解率，二代藥Acalabrutinib是40%,，一代藥Ibrutinib是21%,，提高了近一倍。同時(shí),，二代藥物某些副作用比一代更輕一些,，比如拉肚子比例從50%下降到了31%，顯著出血風(fēng)險(xiǎn)也有降低,。 總而言之,，BTK一代藥效果已經(jīng)很好，但二代藥看起來更好,！ （四） Acalabrutinib對多種B細(xì)胞相關(guān)癌癥都有效,，套細(xì)胞淋巴瘤只是其中一種。 它對于慢淋白血病效果超強(qiáng),，比對套細(xì)胞淋巴瘤還好,。不信？見下圖： 客觀緩解率高達(dá)95%,，疾病控制率100%,！ 對于抗癌藥來說，這種圖簡直太美了,。 一個(gè)重要的細(xì)節(jié)是,，慢淋白血病中有一類患者攜帶特定的突變：染色體17p13缺失。以往,，傳統(tǒng)療法對這些患者效果都不好,，因此預(yù)后是最差的一類。但遇到Acalabrutinib的時(shí)候,，你猜客觀緩解率是多少,？ 100%！ 毫無疑問,，Acalabrutinib會徹底改變很多慢淋白血病患者的命運(yùn),。 伴隨BTK靶向藥和BCL2靶向藥在慢淋白血病中的成功，不少專家都認(rèn)為,，很多慢淋白血病患者應(yīng)該以后再也不用接受痛苦的化療了,。 2001年靶向藥格列衛(wèi)橫空出世，讓多數(shù)慢粒白血病一下子變成了慢性病,，現(xiàn)在我們或許能復(fù)制成功,，把多數(shù)慢淋白血病也變成慢性病。 除了慢淋白血病和套細(xì)胞淋巴瘤，Acalabrutinib還在其它B細(xì)胞相關(guān)癌癥中進(jìn)行臨床試驗(yàn),，包括小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,，華氏巨球蛋白血癥等已經(jīng)看到了初步效果，我覺得上市只是時(shí)間問題,。 （五） 未來還需要關(guān)注什么呢,？我覺得是BTK抑制劑和其它靶向藥物的組合療法,。 有早期臨床結(jié)果顯示,，一代BTK靶向藥和BCL2靶向藥Venetoclax的組合，能在套細(xì)胞淋巴瘤中帶來驚人的63%完全緩解率,！比任何一個(gè)藥單獨(dú)用都好得多,。 不禁要問，如果換成二代BTK藥物,，比如Acalabrutinib和Venetoclax組合,，效果會不會更驚人呢？只有臨床試驗(yàn)?zāi)芨嬖V我們答案,，非常值得期待,。 組合療法如果在大規(guī)模試驗(yàn)中成功，不僅能增加受益患者比例,，而且更重要的,，是有可能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長起效時(shí)間,，讓更多的患者成為臨床治愈的“超級幸存者”,。 除了Acalabrutinib，還有好幾個(gè)二代BTK抑制劑在臨床試驗(yàn)中,，包括中國公司百濟(jì)神州的BGB-3111,。這個(gè)藥在中國有多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，最近公布的慢淋白血病臨床試驗(yàn)中也顯示了近100%的客觀緩解率,！ 無論是進(jìn)口的Acalabrutinib,，還是國產(chǎn)的BGB-3111，希望這些好藥能盡快在中國上市,，給患者帶來福音,！ 最近CFDA對優(yōu)秀抗癌新藥支持力度很大，肺癌新藥泰瑞沙只用了幾個(gè)月就進(jìn)入中國市場,。BTK抑制劑有著同樣優(yōu)秀的數(shù)據(jù),，希望也會有同樣的速度！ 參考文獻(xiàn)： Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2016; 374:323-332 Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. Journal of Hematology & Oncology,2016,9:21 Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2013; 369:507-516 https://www./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm583076.htm http://www./pipeline/clinical-trials/ |
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