文丨瑪麗蓮西米露

8月31日,，西南證券發(fā)布了《立足全球,、展望國(guó)內(nèi)的生物藥行業(yè)投資指南》，深入淺出的介紹和分析了生物藥行業(yè)特點(diǎn)和市場(chǎng)概況,，對(duì)其中“王牌”細(xì)分行業(yè)——抗體藥以及目前發(fā)展最快,、最適合國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的細(xì)分領(lǐng)域——生物me-too藥、生物類似藥,、CAR-T細(xì)胞療法等做了詳盡描述和分析?，F(xiàn)整理形成上中下三篇報(bào)道，此篇為上篇,。

生物藥：未來(lái)10年最具投資價(jià)值的醫(yī)藥細(xì)分市場(chǎng)

從過(guò)去幾年全球藥物銷售排行榜中可以看出,，銷量前10的藥物中，生物藥的比例逐年上升,。2016年,，8種為生物大分子藥，充分展現(xiàn)了市場(chǎng)對(duì)于生物藥的認(rèn)可,。

對(duì)于未來(lái)市場(chǎng),，Evaluate Pharma預(yù)測(cè)生物藥將會(huì)繼續(xù)維持強(qiáng)勢(shì)的市場(chǎng)地位，預(yù)計(jì)生物藥的市場(chǎng)份額將會(huì)從2016年的25%(2020億美元)上升到2022年的30%(3260億美元),。全球領(lǐng)先的醫(yī)藥研發(fā)公司對(duì)生物大分子藥的關(guān)注日益增加,，僅全球最大的18個(gè)制藥公司的生物藥在研品種就超過(guò)了900種。而推動(dòng)生物藥快速增長(zhǎng)主要是以下三個(gè)因素：

適應(yīng)癥的迅速拓展：隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入,，以抗體藥為代表的生物藥的適應(yīng)癥正迅速擴(kuò)展到骨質(zhì)疏松,、多發(fā)性硬化癥、哮喘,、抗感染,、心血管等諸多領(lǐng)域,，而不僅限于腫瘤、自免,、內(nèi)分泌和代謝以及血液等生物藥的傳統(tǒng)適應(yīng)癥,。

新藥上市進(jìn)度加快：從審評(píng)角度看，抗體藥為代表的生物藥處于產(chǎn)品上市爆發(fā)期,。2016年,，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了7個(gè)抗體新藥，而據(jù)Antibody Society預(yù)測(cè),，2017年抗體藥在FDA或EMA獲得新藥首批的數(shù)量可能多達(dá)17種,，將創(chuàng)歷史新高。

重磅生物藥專利逐漸過(guò)期：估計(jì)年銷售合計(jì)700-800億美元的生物藥將于未來(lái)5年失去專利保護(hù),，這給生物類似藥的發(fā)展帶來(lái)了重大機(jī)會(huì),。Frost & Sullivan預(yù)測(cè)，2016年至2021年,，全球生物類似藥將以53.7%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng),，于2021年銷售額達(dá)到366億美元。

在中國(guó),，由于醫(yī)療保健支出增加,、研發(fā)能力增強(qiáng)、政府政策積極變革及資本投資增加的推動(dòng),，過(guò)去數(shù)年,，中國(guó)生物藥市場(chǎng)正處于快速發(fā)展階段，增長(zhǎng)速度超越全球市場(chǎng),，預(yù)期未來(lái)將繼續(xù)強(qiáng)勁增長(zhǎng),。

根據(jù)Frost & Sullivan報(bào)道，中國(guó)生物藥的市場(chǎng)規(guī)模由2012年的627億元人民幣增長(zhǎng)至2016年的1527億元人民幣,，年復(fù)合增長(zhǎng)率為24.9%,。預(yù)計(jì)2016年至2021年會(huì)以16.4%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，于2021年達(dá)到3269億元人民幣的市場(chǎng)規(guī)模,，為中國(guó)生物藥參與者帶來(lái)龐大機(jī)遇,。

同時(shí)，抗體藥作為生物藥的新興細(xì)分品種,，將會(huì)迎來(lái)迅猛的發(fā)展,。Frost & Sullivan報(bào)告顯示，中國(guó)單克隆抗體的市場(chǎng)規(guī)模由2012年的35億元人民幣增至2016年的91億元人民幣,，年復(fù)合增長(zhǎng)率為26.8%,。估計(jì)2016年至2021年將以25.0%年復(fù)合增長(zhǎng)率繼續(xù)增長(zhǎng)，于2021年達(dá)到276億元人民幣的市場(chǎng)規(guī)模,。

2017年入選中國(guó)國(guó)家醫(yī)保談判目錄的44個(gè)藥品中有14個(gè)為生物藥,，占比約32%,，其中抗體類藥物8個(gè)，占入選生物藥的57%,。由此可見(jiàn)，生物藥已備受國(guó)家和社會(huì)關(guān)注,，并得到認(rèn)可,。生物藥(尤其是單抗類藥物)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄將進(jìn)一步推動(dòng)中國(guó)生物藥市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。

生物藥投資必備專業(yè)知識(shí)及投資要點(diǎn)

生物藥是指綜合利用微生物學(xué),、化學(xué),、生物化學(xué)、生物技術(shù),、藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法制造的一類用于預(yù)防,、治療和診斷的制品。廣義的生物藥包括酶,、細(xì)胞因子,、激素、抗體,、疫苗,、血液制品、基因治療藥物,、細(xì)胞治療藥物等幾大類,。

20世紀(jì)70年代基因重組及克隆技術(shù)的發(fā)展開(kāi)啟了生物技術(shù)研究的新時(shí)代。生物技術(shù)最早應(yīng)用于從人體內(nèi)提取胰島素,，以此替代過(guò)去從動(dòng)物體內(nèi)提取的方式,。1986年，第一個(gè)抗體藥Muromonab OKT3獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,，生物大分子藥的發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代,。

1、生物藥：分子大,、結(jié)構(gòu)復(fù)雜,、研發(fā)生產(chǎn)壁壘高

生物大分子藥與傳統(tǒng)化學(xué)藥相比，最顯著的是它們的分子量差別較大：傳統(tǒng)化學(xué)藥大都為小分子,，通常分子量<>蛋白質(zhì),，其分子量巨大，通常>5000Da,，蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜,，以單抗藥物為例，其分子量已經(jīng)達(dá)到了150-160kDa,。

生物藥不僅分子量大,，結(jié)構(gòu)也比化學(xué)藥更復(fù)雜,，因此其研發(fā)和生產(chǎn)難度均高于傳統(tǒng)化學(xué)藥。此外,，不同于傳統(tǒng)化學(xué)藥,，生物藥的仿制難度也很大，尤其是對(duì)于單抗類藥物來(lái)說(shuō),，仿制過(guò)程幾乎相當(dāng)于一次重新研發(fā),。

著名跨國(guó)藥企諾華旗下的仿制藥子公司山德士認(rèn)為：一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為200-300萬(wàn)美元，而生物仿制藥的成本則高達(dá)7500萬(wàn)美元-2.5億美元,。因此生物大分子藥的專利過(guò)期之后,，由于仿制難度大、成本高,，仿制藥對(duì)原研藥的沖擊沒(méi)有傳統(tǒng)化學(xué)藥那樣強(qiáng)烈,。

總體來(lái)看，生物大分子藥,，尤其是抗體藥,，相比傳統(tǒng)化學(xué)藥最突出的優(yōu)點(diǎn)就在于靶向性高，選擇性好,，因此療效確切,、副作用小。不過(guò),，生物大分子藥相比傳統(tǒng)化藥也有一些缺點(diǎn),，比如膜透過(guò)性差(不易進(jìn)入細(xì)胞，很難突破血腦屏障),、部分具有免疫原性等,。

2、生物藥種類繁多

依據(jù)化學(xué)成分與作用的不同,，生物大分子藥可按結(jié)構(gòu),、來(lái)源和作用等分類,，通常包括抗體,、酶、干擾素,、集落/造血刺激因子,、激素、血液制品,、疫苗,、基因治療藥物和細(xì)胞治療藥物等幾類。

3,、從酶,、激素走向單抗,，治療性單抗已占

生物藥半壁江山

1986-1995年，每年獲批上市的藥物數(shù)量在0-3種之間,，且主要是表達(dá)難度較小的干擾素,、酶、集落/造血刺激因子等,；

1996-2013年,，生物大分子藥進(jìn)入了快速發(fā)展時(shí)期，期間共批準(zhǔn)95種大分子治療性生物藥上市,，平均每年批準(zhǔn)5種。藥物構(gòu)成方面,，抗體和激素的比例大幅上升,，其中抗體類藥物獲批44種，占比46%,，已然是獲批數(shù)量最多的藥物,。治療性單抗也從早期的全鼠源單抗，逐步發(fā)展到嵌合抗體以及人源化抗體,，逐步消除了治療性抗體的免疫原性問(wèn)題。此外,，腫瘤免疫療法也在此期間逐步興起：2011年,，首個(gè)免疫檢查點(diǎn)單抗Ipilimumab(商品名Yervoy，百時(shí)美施貴寶公司產(chǎn)品)獲批上市,，開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的新時(shí)代,。

2014年至今,，治療性生物大分子藥又迎來(lái)了進(jìn)一步的大幅增長(zhǎng),，尤其是治療性單抗,，呈爆發(fā)式增長(zhǎng),。僅2014-2016年的3年間,，就有31種治療性生物大分子藥獲批上市,，其中治療性單抗24種，占比高達(dá)77%,，2016年所有獲批上市的生物大分子藥均是抗體藥,。2013年及以前獲批上市的抗體類藥物總共有47個(gè)，目前已上市的治療性單抗有33%于2014-2016年獲批,。

4,、抗體藥物已近1000億美元規(guī)模,，

國(guó)際巨頭均瞄準(zhǔn)該領(lǐng)域

生物制品主要分為治療性生物藥物和預(yù)防性生物藥物。預(yù)防性生物藥物主要指疫苗,。治療性生物藥物主要包括單克隆抗體,、酶、干擾素,、細(xì)胞因子和胰島素等。

最近十多年,，治療性生物藥物的研發(fā)取得了迅猛的發(fā)展，市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)迅速,。很多大制藥公司均投入大量資金進(jìn)行治療性生物藥物的研發(fā),，如羅氏、安進(jìn),、賽諾菲和強(qiáng)生等國(guó)際巨頭,，均已有十多種治療性生物藥上市。根據(jù)CFDA報(bào)道,，2010年全球生物治療藥物的銷售已達(dá)1400億美元,，占藥品市場(chǎng)的16%，預(yù)計(jì)到2020年,，治療性生物藥物的比重將超過(guò)1/3,。

生物藥中抗體類藥物發(fā)展迅速，數(shù)量占治療性生物藥物約49%,，其主要用于治療癌癥,、自身免疫性疾病等。根據(jù)IMS報(bào)道,，2015年抗體類藥物全球銷售額已達(dá)916億美元,，增速穩(wěn)定，近年有望突破千億美元大關(guān),。

5,、政策支持+藥審環(huán)境變化，

國(guó)內(nèi)生物藥發(fā)展環(huán)境持續(xù)優(yōu)化

生物產(chǎn)業(yè)作為21世紀(jì)創(chuàng)新最為活躍,，影響最為深遠(yuǎn)的新興產(chǎn)業(yè),，是我國(guó)戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的主攻方向，并出臺(tái)了多項(xiàng)政策明確支持中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè),?！笆濉逼陂g，我國(guó)單克隆抗體、新型疫苗,、重組蛋白等生物藥將作為重點(diǎn)扶持對(duì)象,。在“十三五”規(guī)劃提出的“推進(jìn)健康中國(guó)建設(shè)”的8大措施中，有7項(xiàng)措施與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)息息相關(guān),。

歐美是世界新藥研發(fā)的領(lǐng)頭羊,，在藥品注冊(cè)審評(píng)方面采用許多相同或相似的技術(shù)指南。從新藥審批來(lái)看,，我國(guó)新藥改革通常滯后于歐美日,。但近年來(lái)一系列國(guó)家改革措施，加快并提高了我國(guó)藥品審批速度及質(zhì)量,。

歐美生物制品注冊(cè)分類主要按照產(chǎn)品成熟度及資料的完整性(全套非臨床和臨床研究資料；簡(jiǎn)化的資料)來(lái)劃分,，分成“完整資料申請(qǐng)”和“生物類似藥申請(qǐng)”兩大類,，同時(shí)配合技術(shù)指南解決單個(gè)產(chǎn)品不同研究數(shù)據(jù)要求的問(wèn)題。

與之不同的是,，我國(guó)將生物制品劃分為治療用生物制品和預(yù)防用生物制品(主要指預(yù)防性疫苗),，同時(shí)注冊(cè)流程,、資料要求也不完全相同,。目前我國(guó)治療用生物制品的注冊(cè)申請(qǐng)分為15類，但同一注冊(cè)分類中可能涵蓋不同的申請(qǐng)路徑和資料要求,，例如：注冊(cè)分類2既可以報(bào)新生物制品,，又可以報(bào)生物類似藥。

近年來(lái),，CFDA在藥審方面變化很大,，推出了MAH制度，推出了化藥注冊(cè)分類改革,，發(fā)布了生物類似藥的申報(bào)指南等,。因此，生物制品的發(fā)展趨勢(shì)會(huì)促使CFDA將來(lái)推進(jìn)生物制品的注冊(cè)制度改革,，在一定程度上向歐美靠近,，從政策上鼓勵(lì)企業(yè)參與全球同步開(kāi)發(fā)，提升我國(guó)企業(yè)的全球競(jìng)爭(zhēng)力,。