肌張力障礙是臨床一種復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病,，許多患者采用藥物治療和手術(shù)治療效果仍然不佳,。腦深部電刺激術(shù)作為功能性外科手術(shù)的一種，越來(lái)越多地應(yīng)用于藥物難治性運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療中,。近期JAMA Neurology雜志發(fā)表了一篇綜述,，回顧了采用 DBS 治療肌張力障礙的最新進(jìn)展。

簡(jiǎn)介

肌張力障礙是一種以持續(xù)性或間斷性肌肉收縮導(dǎo)致異常運(yùn)動(dòng)和/或姿勢(shì)的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。目前治療藥物包括抗膽堿能藥物,、多巴胺、苯二氮卓類,、四苯喹嗪,、巴氯芬等。針對(duì)靶點(diǎn)肌肉的肉毒毒素注射也可緩解癥狀,。外科干預(yù)手段包括針對(duì)嚴(yán)重頸部肌張力障礙的神經(jīng)根切斷術(shù),，針對(duì)更廣泛性肌張力障礙的丘腦和基底節(jié)消融術(shù)。

腦深部電刺激術(shù)（DBS）已經(jīng)成為藥物難治性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙（扭轉(zhuǎn)痙攣）的外科干預(yù)方法之一,，其優(yōu)點(diǎn)包括刺激效應(yīng)可逆,，可根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且安全性相對(duì)較好,。2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了DBS在原發(fā)性全身性、節(jié)段性或頸部肌張力障礙的治療,。

選擇患者

考慮到疾病的異質(zhì)性,，以及不同類型的肌張力障礙對(duì)刺激的反應(yīng)各異，DBS治療患者的選擇十分復(fù)雜,。目前DBS僅被批準(zhǔn)用于原發(fā)性全身性,、節(jié)段性或頸部肌張力障礙，其他類型的肌張力障礙采用 DBS 治療均為適應(yīng)證外使用,。

對(duì)考慮采用DBS治療的患者應(yīng)進(jìn)行以下幾方面的評(píng)估：

1. 排除對(duì)無(wú)創(chuàng)治療效果較好的患者,；

2. 明確預(yù)測(cè)刺激治療陽(yáng)性和陰性反應(yīng)的相關(guān)因素。

需進(jìn)行左旋多巴試驗(yàn)排除左旋多巴反應(yīng)性肌張力障礙,。對(duì)肉毒毒素治療效果不佳的患者需再次確認(rèn)其治療靶點(diǎn)和劑量是否合適,。心因性肌張力障礙患者通常藥物治療反應(yīng)較差，應(yīng)轉(zhuǎn)診進(jìn)行DBS治療,。

評(píng)估患者骨骼畸形,、痙攣以及是否存在脊髓病變十分重要，這些均可減少其對(duì)DBS的反應(yīng)。術(shù)前檢查還包括核磁共振檢查,，以排除可能導(dǎo)致繼發(fā)性肌張力障礙的結(jié)構(gòu)異常,。最后，還需要對(duì)精神癥狀或認(rèn)知功能障礙進(jìn)行篩選,。

進(jìn)行DBS手術(shù)治療的合適時(shí)間仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題,。一般來(lái)說(shuō)，一旦確定患者對(duì)內(nèi)科治療無(wú)效就可考慮進(jìn)行DBS手術(shù),，且需在復(fù)雜骨骼畸形或頸部脊髓病變出現(xiàn)之前就進(jìn)行手術(shù),。盡管2011年MDS不推薦早期進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，但許多證據(jù)顯示越早干預(yù),，預(yù)后越好,，尤其是由于DYT1基因突變導(dǎo)致的全身性肌張力障礙。

手術(shù)過(guò)程

DBS裝置包括3個(gè)主要部分：刺激電極,、延長(zhǎng)電線以及程控脈沖信號(hào)發(fā)生器（PG）（圖1）,。該裝置的植入包括2個(gè)階段，第一個(gè)階段,，立體定向引導(dǎo)下,，在特定的治療靶點(diǎn)植入單側(cè)或雙側(cè)電極。最常用的靶點(diǎn)為內(nèi)側(cè)蒼白球（GPi）,，其他靶點(diǎn)還有下丘腦核團(tuán),。第二個(gè)階段，可能在同一天或幾天后進(jìn)行,，即將PG植入前胸壁或腹壁皮下,，并通過(guò)延長(zhǎng)電線與刺激電極相連。

圖1. 雙側(cè)植入DBS裝置示意圖

當(dāng)電極植入完成后即開(kāi)始評(píng)估實(shí)驗(yàn)性刺激的急性效果,。但肌張力障礙患者對(duì)DBS的臨床反應(yīng)需要數(shù)天或數(shù)周才能看到,，因此實(shí)驗(yàn)性刺激的目的在于評(píng)估不良反應(yīng)，如果出現(xiàn)不良反應(yīng),，需要重新安置電極,。在電極植入后還需要進(jìn)行CT或MRI檢查以排除腦出血。

DBS手術(shù)的第二階段可以在電極植入當(dāng)天進(jìn)行,，但一般都會(huì)在1～2周后進(jìn)行,。對(duì)于需要雙側(cè)刺激的患者，重要的問(wèn)題之一在于是采用單個(gè)刺激器驅(qū)動(dòng)雙側(cè)電極還是兩個(gè)刺激器分別驅(qū)動(dòng)雙側(cè)電極,。盡管兩個(gè)刺激器創(chuàng)口更多,，所需時(shí)間更長(zhǎng)，但可以有更多的安全保障以防其中一個(gè)刺激器突然停止工作,。

DBS程序設(shè)定

在電極植入后短時(shí)間內(nèi),，患者會(huì)出現(xiàn)短暫的肌張力障礙癥狀改善,，稱之為“微毀損效應(yīng)”。出現(xiàn)“微毀損效應(yīng)”通常預(yù)示著患者對(duì)刺激治療反應(yīng)良好,。一般需要等到這段時(shí)間結(jié)束后才開(kāi)始程序設(shè)定,。在程序設(shè)定期間，臨床醫(yī)生會(huì)控制幅度,、脈沖寬度,、頻率等相關(guān)因素。其最終目標(biāo)是改善運(yùn)動(dòng)功能,，并減少疼痛,，無(wú)不良反應(yīng)。

此外,，有關(guān)達(dá)到最佳設(shè)定條件的最有效方法目前尚無(wú)共識(shí),。一般來(lái)說(shuō)是通過(guò)緩慢增加刺激幅度來(lái)明確發(fā)生不良反應(yīng)的閾值。許多神經(jīng)科醫(yī)生治療肌張力障礙初始會(huì)采用相對(duì)較高的電壓,，略低于不良反應(yīng)發(fā)生閾值,，一旦達(dá)到臨床獲益之后再降低電壓?；谝延械难芯?，最常用的刺激設(shè)定為頻率130～180Hz；脈沖寬度60～210ms,；幅度2～5V,。

患者在初次設(shè)定后的前幾個(gè)月應(yīng)該每隔幾周進(jìn)行再次評(píng)估以及調(diào)整程序設(shè)定，在前1～2年每隔3～6個(gè)月進(jìn)行再次評(píng)估和調(diào)整,。一般采用標(biāo)準(zhǔn)化量表對(duì)患者的治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估,，包括Burke-Fahn-Marsden肌張力障礙評(píng)分量表或者Toronto西部痙攣性斜頸量表評(píng)分。

臨床研究

圖2總結(jié)了DBS治療肌張力障礙臨床研究的結(jié)果,。與評(píng)估臨床結(jié)果相關(guān)的因素包括臨床獲益的程度,、研究患者例數(shù)以及研究證據(jù)的級(jí)別。前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究顯示GPi DBS治療優(yōu)于假手術(shù)治療,，DYT1基因突變患者療效更佳。頸部肌張力障礙患者 DBS 治療后嚴(yán)重程度評(píng)分改善不如全身性肌張力障礙,，但包括疼痛在內(nèi)的其他臨床癥狀改善更加明顯,。

圖2. DBS治療肌張力障礙療效的證據(jù)

在肌陣攣性肌張力障礙患者中，肌陣攣的改善顯著優(yōu)于肌張力障礙的改善,。DBS治療在緩解帕金森病相關(guān)的肌張力障礙,、遲發(fā)性肌張力障礙和書(shū)寫(xiě)痙攣方面療效明顯。繼發(fā)性肌張力障礙,，尤其是靜態(tài)腦病,，對(duì)DBS治療反應(yīng)良好,，但與原發(fā)性肌張力障礙相比并發(fā)癥發(fā)生更多。在治療靶點(diǎn)的比較性研究中證實(shí)GPi仍然是更好的選擇,。

周期性肌張力障礙動(dòng)作的改善早于肌張力障礙姿勢(shì)的改善,。頸部肌張力障礙中，疼痛癥狀首先改善,，其次是頭部位置的改變,。長(zhǎng)期的隨訪研究證實(shí)持續(xù)的獲益可達(dá)5年，甚至10年,。

風(fēng)險(xiǎn)

腦深部電刺激術(shù)治療存在3種風(fēng)險(xiǎn)：手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),、刺激相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及硬件相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。研究報(bào)道,，對(duì)于所有接受DBS治療的患者,，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)約為3%，永久神經(jīng)系統(tǒng)合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為1%,，手術(shù)30天內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.4%,。硬件功能障礙或感染發(fā)生率存在差異，但有時(shí)可高達(dá)10%,。與刺激相關(guān)的不良事件包括言語(yǔ)不清,、帕金森綜合征等，通常在停止治療或更改設(shè)置后可緩解,。

在所有DBS相關(guān)的潛在并發(fā)癥中,，感染是最常見(jiàn)的。小于15歲的兒童更容易發(fā)生感染,。由于大部分感染發(fā)生在胸壁,，快速移除刺激器和延長(zhǎng)電線，輔以積極的抗生素治療,，可最小化再次移植的風(fēng)險(xiǎn)和困難,。

其他治療選擇

與DBS相比無(wú)創(chuàng)性腦部刺激以及硬膜外皮層刺激治療的患者例數(shù)更少，其效應(yīng)值也更低,。治療靶點(diǎn)包括前運(yùn)動(dòng)皮層,、主要運(yùn)動(dòng)皮層以及補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)?？稍陟o息狀態(tài)和特定任務(wù)時(shí)實(shí)施刺激,。一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究評(píng)估了經(jīng)顱磁刺激對(duì)前扣帶回/補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)治療眼瞼痙攣的效果。無(wú)創(chuàng)腦刺激治療靶點(diǎn)目前是研究熱點(diǎn)之一（圖3）,。

圖3. 肌張力障礙中有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)性腦刺激治療靶點(diǎn)定位和功能的關(guān)系,。A圖紅色顯示為內(nèi)側(cè)蒼白球致密部，是肌張力障礙DBS治療最主要的靶點(diǎn),；B圖為靜息態(tài)功能連接成像,，明確了可能作為無(wú)創(chuàng)性腦刺激治療靶點(diǎn)陽(yáng)性和陰性的相關(guān)性,。主要運(yùn)動(dòng)皮層（M1）、背側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層（PMd）以及補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)皮層（SMA）,。

機(jī)制及未來(lái)研究方向

目前尚不清楚腦深部電刺激治療如何為肌張力障礙患者提供治療獲益的,。DBS治療的臨床反應(yīng)可能會(huì)延遲數(shù)天或數(shù)周，接受數(shù)年治療的患者如果停止刺激其癥狀也不會(huì)復(fù)發(fā),，這表明DBS治療可能誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的改變,。越來(lái)越多的研究表明，肌張力障礙可能是一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)障礙性疾病,，腦刺激是一種基于網(wǎng)絡(luò)的治療,。

近期首個(gè)應(yīng)答式神經(jīng)刺激裝置獲批用于治療難治性癲癇，這提示將來(lái)可能開(kāi)發(fā)閉環(huán)式DBS治療系統(tǒng)治療包括肌張力障礙在內(nèi)的其他疾病,。與應(yīng)答式心臟起搏器類似,，這些裝置僅當(dāng)出現(xiàn)異常心律時(shí)才會(huì)產(chǎn)生治療性脈沖刺激。

盡管對(duì)于無(wú)創(chuàng)性刺激的研究越來(lái)越多,，然而在真正實(shí)施之前還需要許多額外的研究,。影響在肌張力障礙患者中實(shí)施這些無(wú)創(chuàng)性刺激的因素包括：

1. 目前只有針對(duì)皮層的靶點(diǎn)，而不像 DBS 的靶點(diǎn)是皮層下結(jié)構(gòu),；

2. 這些無(wú)創(chuàng)性的技術(shù)提供間斷的刺激,，可能并不足以產(chǎn)生足夠的臨床應(yīng)答。

有關(guān)腦連接的研究可能有助于確定與腦深部結(jié)構(gòu)相關(guān)的無(wú)創(chuàng)性靶點(diǎn),。此外,，無(wú)創(chuàng)性治療與特定的體育鍛煉相結(jié)合可有助于誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性。無(wú)創(chuàng)性治療技術(shù)與功能性影像研究相結(jié)合也有助于揭示新的感興趣皮層區(qū),。

總結(jié)

采用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療療效不佳的患者應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診進(jìn)行DBS治療,，尤其是對(duì)于全身性、節(jié)段性或頸部肌張力障礙的患者,。DBS治療對(duì)其他肌張力綜合征患者也可能提供獲益,，包括遲發(fā)性肌張力障礙、書(shū)寫(xiě)痙攣,、頭部肌張力障礙,、肌陣攣性肌張力障礙以及與帕金森病相關(guān)的“關(guān)”期肌張力障礙。

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