在克利夫蘭診所公布的“2017十大醫(yī)療科技創(chuàng)新”中,，“利用微生物組來預(yù)防,、診斷和治療疾病”排在首位[1],。這似乎也沒什么意外的,，無論是專業(yè)人士還是吃瓜群眾,，近年來都在各種各樣的研究中看到了微生物的“實(shí)力”,。

微生物組中目前最受關(guān)注，也最“火熱”的當(dāng)屬腸道微生物,，想要通過它來治療疾病的話,，大家也肯定能瞬間想到討論度很高的“糞菌移植”,，而為了能讓患者獲得更好的治療體驗(yàn),，心思活絡(luò)的產(chǎn)業(yè)界新秀Seres Therapeutics公司也瞅準(zhǔn)時機(jī),，開發(fā)了治療艱難梭菌感染（CDI）的糞菌膠囊SER-109。

SER-109

在經(jīng)歷了I期臨床治愈率高達(dá)97%（30名患者有29名治愈），獲得FDA“突破性治療”稱號等等輝煌后,，這個被產(chǎn)業(yè)界寄予厚望的藥物卻在2016年的II期臨床中“折戟”,，它的治療效果與安慰劑相比并沒有顯著差異。結(jié)果一經(jīng)公布,，Seres一夜之間股票跳樓式下跌近70%，15億美元的市值蒸發(fā)掉了2/3,。

奇點(diǎn)糕也在想,，Seres為什么會失敗呢？是不是藥物的成分有問題,？SER-109的核心是腸道細(xì)菌,，研發(fā)人員采用的是可能對CDI患者“柔弱的免疫系統(tǒng)”有益的50種健康人糞便中的細(xì)菌孢子。注意,，是“可能有益”,，這說明，研發(fā)人員對這些細(xì)菌究竟能起怎樣的作用并不能做到“心中有數(shù)”,，那么這是不是意味著,，如果找到了確切地能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的微生物，就可以很大程度上避免這種“模棱兩可”,，進(jìn)行“精準(zhǔn)腸道微生物移植”呢,？

上周五，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Marco Colonna教授帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章，他們真的找到了可以調(diào)節(jié)特殊免疫細(xì)胞的腸道微生物——羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）,！不僅如此,，他們還發(fā)現(xiàn)，這個大量存在于健康人腸道中的有益菌想要發(fā)揮作用,，還需要色氨酸的幫助[2],。Colonna教授表示，這會對許多腸道炎癥疾病,，例如炎癥性腸?。↖BD）有著很大幫助。

Marco Colonna教授

IBD以前一直被認(rèn)為是個“西方病”，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的地區(qū)不太常見,，然而近20年來,，亞洲地區(qū)，尤其是我國的發(fā)病率快速上升,。在這20年間,，與前10年相比，近10年IBD總病例數(shù)增長超過24倍,。根據(jù)2015年《自然評論：胃腸病學(xué)與肝病學(xué)》雜志發(fā)表的評論文章,，在未來的10年（2015-2025）中，中國的患病率最高可能達(dá)到0.1%,，2025年的患病人數(shù)將超過150萬,，幾乎追平西方國家[3]。

作為一種慢性病,，IBD對患者的折磨可謂是“全方位多角度”,，反復(fù)的腹痛、腹瀉,、便血,，不僅影響正常的工作生活，也影響情緒,，所以IBD患者往往也伴隨不同程度的抑郁,。

過去的研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的腸道炎癥是由于免疫系統(tǒng)過度活躍引起的[4],，而在我們的腸道中有一類特殊的免疫細(xì)胞“雙陽性上皮內(nèi)T細(xì)胞（double-positive intraepithelial T lymphocytes,，DPIELs）”，由CD4+T細(xì)胞分化而來,，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài),，增加免疫系統(tǒng)的耐受性,，“平息”過于活躍的免疫反應(yīng)，可以減輕患者的炎癥,。

對于無菌小鼠來說,，DPIELs是不存在的,，因此這就暗示我們，腸道微生物對于它的產(chǎn)生是必需的,。但是這個神秘的微生物是誰,？和它有關(guān)的代謝產(chǎn)物又有什么？這些都不得而知,。這次,，研究人員們有了一個確切的答案。

這個研究成果的發(fā)現(xiàn)也可以算是源于一個“意外”,，研究人員發(fā)現(xiàn)他們實(shí)驗(yàn)室中兩組小鼠中的一組攜帶有大量的DPIELs,，而另一組則少得可憐。為了探究原因,，他們將攜帶DPIELs小鼠的菌群移植給了另外一組小鼠,，結(jié)果這些小鼠也擁有了相當(dāng)數(shù)量的DPIELs！而再用四種抗生素處理小鼠,，DPIELs又不復(fù)存在了,。

為了鑒定出確切的菌種，研究人員將四種抗生素分開使用,，發(fā)現(xiàn)真正與DPIELs存在與否有關(guān)的是對新霉素有抗性的革蘭氏陽性菌,，縮小了范圍后再次篩選，最終圈定了六種細(xì)菌,，一個是羅伊氏乳桿菌,，另外五個都是擬桿菌目細(xì)菌。經(jīng)過逐一的移植,，研究人員發(fā)現(xiàn),，只有羅伊氏乳桿菌是決定了CD4+T細(xì)胞能否分化為DPIELs,，而其他幾種細(xì)菌則只有增強(qiáng)作用,。

羅伊氏乳桿菌

羅伊氏乳桿菌是怎樣讓T細(xì)胞分化為DPIELs的呢,？細(xì)菌可以通過它們的結(jié)構(gòu)成分（如多糖）或是代謝物（如短鏈脂肪酸）來引導(dǎo)T細(xì)胞的分化。在分析了羅伊氏乳桿菌的幾種代謝物之后,，研究人員發(fā)現(xiàn)其中吲哚-3-乳酸可以通過激活CD4+T細(xì)胞中的一個受體,，引起轉(zhuǎn)錄因子Thpok表達(dá)的減少,，CD4+T細(xì)胞就可以分化為DPIELs了。這與過去發(fā)現(xiàn)的Thpok下調(diào)引導(dǎo)的分化機(jī)制是一致的[5],。

那么吲哚-3-乳酸又由何而來,？它來自于我們?nèi)梭w八大必需氨基酸之一的色氨酸，必需氨基酸是我們不能自己體內(nèi)合成或是合成速度不能滿足需求而必須從食物中攝取的氨基酸,，在日常飲食中,，富含蛋白質(zhì)的食物，如肉類,、豆類和奶制品等都富含色氨酸,。

所以補(bǔ)充色氨酸會有奇效么？研究人員進(jìn)行了一次小鼠實(shí)驗(yàn),。他們將小鼠分為3組,，分別以高水平色氨酸（0.48%）、標(biāo)準(zhǔn)水平色氨酸（0.24%）和低水平色氨酸（0.11%）飲食喂養(yǎng)4周,，對于移植了缺陷型羅伊氏乳桿菌菌株的無菌小鼠來說,，高水平的色氨酸補(bǔ)充也不能增加小鼠DPIELs的水平。而對于普通羅伊氏乳桿菌水平正常的小鼠來說,，標(biāo)準(zhǔn)色氨酸水平喂養(yǎng)的DPIELs是低水平的2倍,，高水平的則達(dá)到3倍。

低水平（圓形）、標(biāo)準(zhǔn)水平（方塊）和高水平（三角）色氨酸飲食喂養(yǎng)4周后DPIELs的比例

值得注意的是,，DPIELs是人與小鼠共有的,。而且已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者往往都有與色氨酸代謝有關(guān)的基因缺陷,，這也為研究增加了可信度和可實(shí)踐度,。

通過這個研究，奇點(diǎn)糕設(shè)想,，如果在臨床中也能驗(yàn)證這些結(jié)論的話,，那么以后對于IBD病人，醫(yī)生是不是就可以采用“外植細(xì)菌,，內(nèi)補(bǔ)色氨酸”的方法來治療他們了呢,？

實(shí)際上，對于腸道微生物藥物的研發(fā),，我國腸道微生物領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物,，上海交大的趙立平教授就曾說過，目前最大的瓶頸就是對腸道微生物的了解仍然很不夠,，我們對不同微生物的功能,，哪些微生物增加或減少能夠致病,、治病都很模糊，應(yīng)該把有益菌和有害菌扎扎實(shí)實(shí)地一個個鑒定清楚,，這樣才能有針對性地開發(fā)藥物,。

奇點(diǎn)糕也在想，這個研究的出現(xiàn),，包括過去一些針對某個疾病的單一細(xì)菌發(fā)揮作用的研究,，是不是都在提示我們，現(xiàn)如今的“糞菌移植”治療還有很大的進(jìn)步空間,？糞菌移植從某種意義上來說,，也是一直處于“黑匣子”狀態(tài)，也有一些研究人員提出,，可能就是這樣綜合的“微生態(tài)”才能真正發(fā)揮效用,，那么這些研究是不是推翻了這樣的假設(shè)呢？也許我們只需要一種或是幾種微生物就可以達(dá)到同樣的療效,。奇點(diǎn)糕想,，這個問題大概需要研究人員慢慢去驗(yàn)證。

參考資料：

[1] https://consultqd./2016/10/top-10-medical-innovations-2017-revealed/

[2] Cervantes-Barragan L, Chai J N, Tianero M D, et al. Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+ CD8αα+ T cells[J]. Science, 2017: eaah5825.

[3] Kaplan G G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2015, 12(12): 720-727.

[4] Jostins L, Ripke S, Weersma R K, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease[J]. nature, 2012, 491(7422): 119.

[5] Reis B S, Rogoz A, Costa-Pinto F A, et al. Mutual expression of the transcription factors Runx3 and ThPOK regulates intestinal CD4+ T cell immunity[J]. Nature immunology, 2013, 14(3): 271-280.