作者 | 王文豪

來源 | 醫(yī)學(xué)界婦產(chǎn)科頻道

惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤是一種起源獨特的婦科腫瘤，它不像一般腫瘤來自病人自身的器官和組織,，而是起源于妊娠期胎盤絨毛的滋養(yǎng)細(xì)胞惡變,。

妊娠性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤倍增時間大約為48小時，說明其DNA合成非?；钴S,，故對于化療藥物極為敏感。在化療藥物應(yīng)用于妊娠性滋養(yǎng)細(xì)胞臨床治療以前,，患者的死亡率極高,，絨癌伴有轉(zhuǎn)移者，幾乎全部在短期內(nèi)死亡,，死亡率高達(dá)90%左右,。

今天筆者介紹一種治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療方式——“EMA-CO”方案。它是英國Charing Cross醫(yī)院首創(chuàng),，在高危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,，初次治療的完全緩解率（complete remission，CR rate）及遠(yuǎn)期生存率（long-term survival rate）均在80%以上,，是治療高危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤首推的化療方案之一。

接下來,，文章將針對“EMA-CO”化療方案的適應(yīng)癥,、方案、用法及毒副作用進(jìn)行展開,。

Part 1:適應(yīng)癥

1：確診為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia, GTN）,，包括：侵蝕性葡萄胎（invasive mole）,、絨癌（choriocarcinoma）、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor, PSTT）,、上皮滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumor, ETT）,。

2：Ⅱ-Ⅲ期FIGO評分≥7或Ⅳ期（附錄二）

3：Ⅰ期前期治療效果不佳

Part 2：化療前評

1：仔細(xì)詢問病情、全面體格檢查（婦科檢查時注意陰道轉(zhuǎn)移灶）,、血清hCG,、胸部X線片（陰性時復(fù)查CT）、頭顱CT或MRI,、婦科超聲,、腹部超聲或CT等確定妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床分期和預(yù)后評分；

2：血尿常規(guī),、肝腎功能,、心電圖、凝血系列了解患者重要臟器功能狀況,，評估對化療方案的耐受力,。

Part 3：化療注意事項

1：化療開始前：白細(xì)胞>3000/mm3,粒細(xì)胞>1500/mm3，血小板>100000/mm3,，無胃腸道炎癥及潰瘍方可開始化療,；

2:化療前測身高和免裝體重，計算體表面積（body surface area,，BSA）,，化療中間，重新測量身高,、體重,，修正用藥劑量；

3：用藥期間監(jiān)測血,、尿常規(guī),，肝、腎功能,，計出入量和尿量,，有條件者可監(jiān)測血壓,、血氧及脈搏,。由于可能出現(xiàn)骨髓抑制，故宜隔日查一次血常規(guī),；

4:化療第1天,、第2天，日補(bǔ)液總量2500-3000ml,，保證尿量>2500/天,；第8天補(bǔ)液：1500-2000ml,；

5：化療第1-4天,，測尿常規(guī),，當(dāng)PH<>

Part 4：預(yù)防及治療化療并發(fā)癥

1：骨髓抑制

甲氨蝶呤,、環(huán)磷酰胺、依托泊苷,、放線菌素-D可導(dǎo)致骨髓抑制,，白細(xì)胞減少是最常見的細(xì)胞毒性藥物化療后的副反應(yīng),，其中中性粒細(xì)胞絕對數(shù)量（absolute neutrophil count,ANC）是評價感染風(fēng)險的重要指標(biāo)（輕度：1000-1500/mm3,；中度：500-1000/mm3,；重度：<500 m3）,。粒細(xì)胞集落刺激藥（granulocyte="" colony-stimulating="">

化療中普遍出現(xiàn)中度貧血,，可能引起慢性疲勞,，患者常常會適應(yīng)慢性貧血,。通過使用紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,，EPO）可以改善貧血癥狀，避免頻繁輸血,；

血小板減少不常見,，但當(dāng)<10000 m3時可能有嚴(yán)重的出血傾向。白介素11（interleukin=""><2000>

2：胃腸道癥狀

環(huán)磷酰胺,、甲氨蝶呤、長春新堿可能引起一些消化道反應(yīng),，食欲減退、惡心、嘔吐是最常見的癥狀,。5-羥色胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素可以改善惡心,、嘔吐癥狀,；

甲氨蝶呤、放線菌素-D常常導(dǎo)致口腔潰瘍,，加強(qiáng)口腔護(hù)理（避免食用過硬食物,、康復(fù)新液漱口等），潰瘍形成后，積極促進(jìn)潰瘍愈合,，防止因感染導(dǎo)致敗血癥,，危及患者生命,；

化療藥物常常會引起菌群失調(diào)性腹瀉，可以口服活菌制劑,，少量食用酸奶糾正菌群失調(diào),，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉,，需警惕偽膜性腸炎（psedomembranous colitis）,適當(dāng)補(bǔ)液,，對癥治療，防止因水,、電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致患者死亡。

3：皮膚毒性

甲氨蝶呤可能有皮膚及皮下組織的毒性,，苯海拉明可以預(yù)防或減輕皮膚毒性,，當(dāng)出現(xiàn)皮疹時，地塞米松和抗過敏藥物可以改善癥狀,。長春新堿和放線菌素-D屬于發(fā)皰劑,，頸內(nèi)或鎖骨下靜脈插管化療有效防止藥物外滲,，避免皮膚損傷,，減輕患者痛苦；

放線菌素-D在用藥期間可導(dǎo)致全禿,，甲氨蝶呤也可導(dǎo)致脫發(fā),，但癥狀較放線菌素-D較輕。一般無需特殊處理,，常在用藥結(jié)束后,，癥狀緩解，可以用假發(fā)等減輕患者的心理負(fù)擔(dān),。

4.神經(jīng)毒性

長春新堿可能會引起神經(jīng)毒性,，氨磷汀可以拮抗,，當(dāng)化療中出現(xiàn)急性神經(jīng)癥狀，應(yīng)找相關(guān)科室評估，停止使用化療藥，對癥治療,。

5.肝腎功能損傷

甲氨蝶呤對肝損傷最大,當(dāng)血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常值的2倍以上，停止化療,。聯(lián)苯雙酯和復(fù)方甘草酸苷可以保護(hù)肝功能,，同時也可口服中藥護(hù)肝治療,；

甲氨蝶呤有較大的腎毒性,，注意充分水化,，保持尿量>2500ml/天,，口服小蘇打、必要時靜脈輸注碳酸氫鈉堿化尿液；

環(huán)磷酰胺可能導(dǎo)致出血性膀胱炎,，適當(dāng)水化和給予巰乙磺酸鈉預(yù)防膀胱炎發(fā)生,。

6.其他

化療藥物可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)、免疫抑制,、心臟損傷,、肺臟損傷、第二腫瘤等,，化療期間需要密切關(guān)注患者病情變化,，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

Part 5：輔助治療

對于轉(zhuǎn)移的病灶,，宜在全身化療的基礎(chǔ)上,，輔以局部放化療，必要時手術(shù)切除病灶,。

Part 6：評價化療效果以及制定下一步治療方案

1,、療效評價：每一療程結(jié)束后，每周復(fù)查血清hCG,，結(jié)合婦科檢查,、胸片、CT等評估腫瘤有無縮小,，在每療程結(jié)束后至第18天內(nèi),，血清hCG下降一個對數(shù)為有效。

2,、耐藥及復(fù)發(fā)指征：當(dāng)化療療程結(jié)束后，血清hCG下降不滿意,、下降處于平臺期或者甚至上升,、出現(xiàn)新病灶均提示耐藥。

具體的：經(jīng)過1個療程化療后,，血清hCG未呈對數(shù)下降,，提示有耐藥可能，若經(jīng)過2個療程化療后,，血清hCG仍未下降達(dá)一個對數(shù),，稱為耐藥。

復(fù)發(fā)：目前學(xué)界對于復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)尚有爭議,，大部分文獻(xiàn)：停止治療后3個月內(nèi)血清hCG水平再次升高（排除妊娠）稱為疾病未控,，3個月后血清hCG水平再次升高（排除妊娠）稱為復(fù)發(fā)；但北京協(xié)和醫(yī)院及英國滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心則認(rèn)為血清hCG水平正常而停止治療隨后發(fā)生再次升高（排除妊娠）診斷為復(fù)發(fā)更為合適（與間隔時間無關(guān)）,。

3,、停藥指征：2012年FIGO年報建議：首次血清hCG轉(zhuǎn)陰后應(yīng)加三個療程的化療，至少第一個是聯(lián)合化療。

4,、隨訪：第一次：出院后1個月,；第二次：出院后3個月；第三個：出院后9個月,；以后半年一次,，共6次；再每年一次,，共5次,；最后2年1次。

5,、下一步治療：多數(shù)初次娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者對于“EMA-CO”方案有不同程度的緩解,。

如果合并有其他部位的轉(zhuǎn)移，宜在全身化療的基礎(chǔ)上,，輔以局部放化療,，必要時手術(shù)切除病灶；同時當(dāng)出現(xiàn)耐藥及緩解復(fù)發(fā),，宜放棄一線治療方案（“EMA+CO”和“5-Fu+KSM”）,，選用二線方案如：“EMA+EP”、“PVB”,、“BEP”,、“VIP”、“TP/TE”,、“BEP”等,，但治療前，如果合并嚴(yán)重疾病,，可以通過低劑量及低強(qiáng)度方案避免因化療強(qiáng)度過度,，導(dǎo)致患者死亡；最后探索新的治療方案,，如超選擇動脈插管局部灌注化療,、栓塞治療超大劑量聯(lián)合化療+自體造血干細(xì)胞移植、生物治療等均可能是解決耐藥的有效途徑,。

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤是第一個通過化療可能根治的實體瘤,，其也是一種少見的、高度惡性的婦科腫瘤,。但因為不規(guī)范診治,，使腫瘤產(chǎn)生耐藥，常常是預(yù)后不佳的重要原因之一,。所以,，正確的診斷妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，規(guī)范化的治療，對于超越自身能力的,，即時轉(zhuǎn)診上一級醫(yī)院,，探索新的治療方案等是提高療效、改善預(yù)后的有效途徑,。

附錄1：

附錄2：

附錄3：