研究人員表示,，大型GWAS分析會(huì)挖掘出很多次要的遺傳關(guān)聯(lián),，而這些幾乎不具有生物學(xué)意義，圖片來(lái)源：Sandor Csudai

在普遍意義上,，研究人員認(rèn)為,，通過(guò)大規(guī)模比較健康和疾病人群的基因組，就能夠得到與疾病相關(guān)的遺傳變異,，這似乎是“理所應(yīng)當(dāng)”且“水到渠成”的,。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS） 正是運(yùn)用了這樣的哲學(xué)思維。十多年來(lái),，研究人員使用這種方法找到了許多疾病的遺傳關(guān)聯(lián),，例如精神分裂癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 但是,，昨日一項(xiàng)頗具爭(zhēng)議的分析對(duì)GWAS提出了質(zhì)疑,，并引起了業(yè)界的思考，我們是否應(yīng)該在這些實(shí)驗(yàn)中投入更多精力和資金。

當(dāng)前,，各類GWAS研究的規(guī)模正在不斷擴(kuò)大，以涵蓋數(shù)十萬(wàn)甚至數(shù)百萬(wàn)的患者,。但是,，這些研究真的能取得與其巨大投入相匹配的效果嗎？斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)家Jonathan Pritchard表示,，生物學(xué)家可能會(huì)漸漸發(fā)現(xiàn),，這些愈發(fā)大型的研究會(huì)越來(lái)越難“命中”疾病的遺傳變異，或取得愈發(fā)微弱的效果,。他認(rèn)為,，通過(guò)GWAS分析，那些常見(jiàn)的疾病似乎與成千上萬(wàn)的DNA變異相關(guān)聯(lián),。換句話說(shuō),，在與疾病相關(guān)的組織中，這些DNA變異似乎潛在地活躍于每一個(gè)DNA區(qū)域,。

在6月15日發(fā)表在Cell雜志的一篇文章中,，Pritchard和另外兩名遺傳學(xué)家提出，許多GWAS研究的結(jié)果與疾病沒(méi)有特定的生物相關(guān)性,，更不能成為良好的藥物靶點(diǎn),。相反,，這些“周邊”變異可能通過(guò)復(fù)雜的生物化學(xué)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而影響與疾病直接相關(guān)的幾個(gè)“核心”基因的活性,。

他表示：“GWAS的隱含假定是,，當(dāng)你通過(guò)GWAS獲得疾病的遺傳變異時(shí)，它們應(yīng)該直接參與了所研究的疾病,。但當(dāng)你開(kāi)始認(rèn)為組織中所有表達(dá)的基因都發(fā)揮了作用時(shí),，這顯然是站不住腳的，因?yàn)槊恳粋€(gè)基因都有著簡(jiǎn)單而不同的生物學(xué)“故事”,?！?/span>

由于當(dāng)前對(duì)生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)了解的不足,，Pritchard的觀點(diǎn)闡述了對(duì)GWAS研究進(jìn)行解釋的難點(diǎn),，并得到了許多遺傳學(xué)家的贊同。紐約基因組中心的人類遺傳學(xué)家Joe Pickrell談到：“我認(rèn)為這一觀點(diǎn)是很合理的,。除非我們能夠了解這些網(wǎng)絡(luò)是如何連接的，否則我們可能很難得到真正有意義的信息,?！?/span>

圖片來(lái)源： Nature

Pritchard認(rèn)為,，研究人員和資助者應(yīng)該致力于繪制細(xì)胞的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),，而不是進(jìn)行規(guī)模越來(lái)越大的GWAS研究。他表示,，對(duì)于致力于探索基因與疾病關(guān)聯(lián)的生物學(xué)家，應(yīng)將研究重點(diǎn)放在識(shí)別直接引起疾病的突變上,；這些突變中有一些是非常罕見(jiàn)的,，以至于沒(méi)有在GWAS中被接受。

GWAS謎題

目前,，GWAS實(shí)驗(yàn)已經(jīng)識(shí)別了一些具有疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因，但這同時(shí)也引起了許多棘手的問(wèn)題,。例如，GWAS發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)變異似乎是并不編碼蛋白質(zhì)的基因,，因此很難解釋它們與疾病或特征的聯(lián)系,。即使對(duì)于已知高度遺傳的特征（表明具有很大的遺傳影響）,，GWAS識(shí)別的所有DNA變異的累積影響也不能完全解釋人們之間的差異。例如,，2014年一項(xiàng)對(duì)25萬(wàn)人的研究中,，科學(xué)家識(shí)別了近700種與身高相關(guān)的DNA變體，但這些卻只能解釋16％左右的人群身高差異,。

在Cell雜志的這篇文章中,，Pritchard的團(tuán)隊(duì)重新分析了2014年研究的數(shù)據(jù)。研究人員估計(jì),，多達(dá)100,000個(gè)單堿基DNA變異（single-letter DNA variants）可以影響一個(gè)人的身高,，但每個(gè)都只有一個(gè)微小的影響；平均只有約0.1毫米,。此外,，這些變異傾向于那些不編碼基因的區(qū)域，但它們影響著區(qū)域的活動(dòng),。

除此之外,，研究人員還重新分析了精神分裂癥,、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病的GWAS數(shù)據(jù)。 他們發(fā)現(xiàn),，GWAS所識(shí)別的基因表達(dá)于與疾病相關(guān)的特定細(xì)胞：精神分裂癥為神經(jīng)元,；兩種自身免疫性疾病則為免疫細(xì)胞,。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),，在許多類型的身體組織中，活躍的DNA的區(qū)域與僅在神經(jīng)元或免疫細(xì)胞中有活性的DNA一樣可能通過(guò)GWAS被識(shí)別,。這讓研究人員相信,，大型的GWAS研究只是簡(jiǎn)單地獲取了對(duì)基因調(diào)控有影響的大部分DNA變異，而這些變異恰好在疾病相關(guān)細(xì)胞的廣泛功能中發(fā)揮了作用,，而不是與疾病有關(guān)的特定活動(dòng),。

一些遺傳學(xué)家也表示，這并不意味著研究人員應(yīng)該停止進(jìn)行GWAS研究,。英國(guó)牛津大學(xué)人類遺傳學(xué)家Mark McCarthy正在進(jìn)行一項(xiàng)涉及約1百萬(wàn)人的2型糖尿病GWAS研究,，他談到，盡管GWAS識(shí)別的變異對(duì)于疾病可能是次要的,，但這可以使科學(xué)家編織出疾病的生物網(wǎng)絡(luò),，并了解它們的相互作用。他強(qiáng)調(diào)：“對(duì)于像我們這些進(jìn)行大規(guī)模GWAS研究的人員,，我們不只是簡(jiǎn)單地‘搖晃門(mén)把手’,，我們的動(dòng)力來(lái)自于‘門(mén)內(nèi)’的許多生物學(xué)見(jiàn)解,。”

波士頓兒童醫(yī)院的人類遺傳學(xué)家Joel Hirschhorn也表示,，并非所有大型GWAS研究的結(jié)果的都是“次要的”,。他指出，在其2014年聯(lián)合領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)關(guān)于身高的研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要生長(zhǎng)因素的關(guān)聯(lián),，而這在較小的GWAS研究中則未被識(shí)別。

但是,，約翰霍普金斯大學(xué)的人類遺傳學(xué)家Aravinda Chakravarti希望,，這篇論文能挑戰(zhàn)他在基因組學(xué)研究中所稱的“牛仔態(tài)度”（指一種牛仔所特有的一種奮斗精神，是在美國(guó)長(zhǎng)達(dá)100多年的西部開(kāi)發(fā)過(guò)程中形成的“創(chuàng)業(yè)精神”和“拓荒精神”）,，強(qiáng)調(diào)收集更多的基因聯(lián)系,，以了解它們背后深層次的生物學(xué)。他談到,，“這是一篇很好的論文,，因?yàn)樗芴岢鼍荆鳛榭茖W(xué)家,，我們時(shí)不時(shí)需要這樣,。”

原文標(biāo)題：

New concerns raised over value of genome-wide disease studies

參考文獻(xiàn)：

An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic 

DOI: http://dx./10.1016/j.cell.2017.05.038

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