作者姓名：段濤

作者單位：同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院

妊娠期的孕婦處于高凝狀態(tài),，有些妊娠期的生理變化和危險因素會引起和凝血相關(guān)的并發(fā)癥的風(fēng)險明顯增加,。這些危險因素包括，但不僅僅局限于：孕婦的凝血因子增加,，蛋白S水平下降,，纖溶功能受影響，胎盤會產(chǎn)生纖溶抑制劑,，靜脈淤滯,，妊娠晚期下腔靜脈受增大子宮的壓迫，剖宮產(chǎn),，雌孕激素水平的上升，卵巢過度刺激綜合征,，多胎,，易栓癥，感染,，肥胖,，吸煙等。

雖然中華婦產(chǎn)科學(xué)會產(chǎn)科學(xué)組于2016年發(fā)布了“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識”,，但僅僅是針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治共識,，抗凝治療只是其中很小的一個部分,，而且更多的是專家共識，缺乏大樣本多中心研究的支持,。

國內(nèi)缺乏孕期抗凝藥物應(yīng)用指南或共識,，在臨床應(yīng)用方面，存在兩種極端,，要么是不敢用,，要么是濫用抗凝藥物，特別是低分子肝素,。低分子肝素的濫用不僅僅是無指征用藥,，還包括大劑量的濫用，即使是預(yù)防性的用藥,，使用的劑量也遠(yuǎn)超過治療性劑量,。在何時開始用藥，何時需要停藥方面,，也存在很大的隨意性,。

針對以上現(xiàn)狀，特提出以下妊娠期抗凝藥物合理使用的建議,。

1    合理掌握抗凝劑的使用指征

        在妊娠期,，有很多的合并癥和并發(fā)癥是需要抗凝治療的，按照治療的目的,，主要可以分為3類：第一類是預(yù)防血栓的發(fā)生,；第二類是預(yù)防疾病的發(fā)生，例如預(yù)防子癇前期的發(fā)生,；第三類是預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生,，例如在復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的應(yīng)用。

        其中預(yù)防血栓的發(fā)生是最常用的,，需要在高危的人群中使用抗凝劑,。按照血栓發(fā)生的風(fēng)險程度，可以將這些血栓發(fā)生風(fēng)險增加的人群分為3類：（1）血栓發(fā)生高風(fēng)險：目前患有靜脈或動脈血栓,；以前有復(fù)發(fā)性靜脈血栓,，長期抗凝治療中；抗磷脂綜合征,，以前有靜脈血栓,；有機(jī)械性心臟瓣膜。（2）血栓發(fā)生中等風(fēng)險：易栓癥患者,，發(fā)生過一次靜脈血栓,；沒有易栓癥，發(fā)生過不明原因的靜脈血栓,；抗凝血酶缺乏,，沒有發(fā)生過靜脈血栓,；抗磷脂綜合征，有過不良孕產(chǎn)史,。（3）血栓發(fā)生低風(fēng)險：有靜脈血栓史,，一過性的風(fēng)險因素已經(jīng)不存在，沒有易栓癥,；單一的易栓癥（不是抗凝血酶缺乏）,，沒有靜脈血栓史；易栓癥（非抗磷脂綜合征）,，以前有不良孕產(chǎn)史,，沒有靜脈血栓史［1］。

        這些合并癥與并發(fā)癥均需要抗凝治療,，需要選擇不同的抗凝劑和治療方案,，具體治療藥物的選擇可以參考國外相關(guān)學(xué)科的臨床指南和專家共識。在本期的專題中,，不同的專家也會針對不同的患者情況,，詳細(xì)討論抗凝藥物的選擇。

        至于屬于產(chǎn)科范疇的復(fù)發(fā)性流產(chǎn),，子癇前期和胎兒生長受限的抗凝治療,，也會由不同的專家進(jìn)行討論。

        由于抗凝劑的使用還是存在一定的風(fēng)險和并發(fā)癥,，因此需要嚴(yán)格掌握好指征,，對于任何一種疾病的抗凝治療，均需要足夠的臨床證據(jù)的支持,。

2    選擇好抗凝藥物的種類

        在妊娠期,，抗凝劑的選擇不僅僅需要考慮治療效果，還要考慮抗凝劑對胎兒的安全性,，以及在圍分娩期適時停止抗凝劑的使用,，以防止不必要的出血。

2.1    華法林    與肝素不同,，華法林可以穿過胎盤,，對胎兒產(chǎn)生不良影響。如果在6～12周應(yīng)用,，會導(dǎo)致華法林相關(guān)的畸形,，包括鼻骨發(fā)育不良，斑點(diǎn)狀軟骨發(fā)育異常等,。所以原則上講,，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠,，最好能在停經(jīng)6周之內(nèi)就停止服用華法林,，及時轉(zhuǎn)換為低分子肝素,。

        除此之外，到了孕晚期,，華法林還會引起其他一些并發(fā)癥,，例如引起胎兒出血導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常，胎兒宮內(nèi)死亡的概率上升,。有研究發(fā)現(xiàn),，如果有機(jī)械性心臟瓣膜的孕婦在整個孕期口服華法林的話，胎兒畸形的發(fā)生率為6.4%～10.2%,，流產(chǎn),、死胎和新生兒死亡總的發(fā)生率高達(dá)29.7%～33.6%［2］。

        只有在極少數(shù)的高風(fēng)險患者中（例如心臟的機(jī)械性瓣膜）,，在專家的咨詢會診以后,，在知情同意的前提下，審慎地使用華法林,。

2.2    低分子肝素    這些年來低分子肝素（LMWH）在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛,，主要是因為低分子肝素不會通過胎盤，有很好的有效性和對胎兒的安全性,。另外,，低分子肝素的副反應(yīng)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于普通肝素，很少會引起骨丟失和血小板減少,，可以在孕期安全地長期應(yīng)用,。每天只要用藥1～2次就可以，也不需要進(jìn)行反復(fù)地用藥監(jiān)測,。

2.2.1    何時開始使用低分子肝素    口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為低分子肝素：對于那些口服抗凝劑的女性來講,，在計劃妊娠的時候就需要向醫(yī)生咨詢，考慮使用低分子肝素,，以避免口服抗凝劑的致畸作用,，由于華法林的半衰期很長，所以最好要考慮盡早轉(zhuǎn)換為低分子肝素,。

        對于使用凝血酶抑制物或Ⅹa因子抑制物的女性,，在確認(rèn)妊娠以后，應(yīng)該轉(zhuǎn)換為使用低分子肝素,。

        對于那些需要在妊娠以后預(yù)防血栓形成的高危人群,，在確認(rèn)妊娠以后，如果沒有陰道流血的話,，就可以考慮開始使用低分子肝素,。

2.2.2    如何確定肝素的使用量    （1）預(yù)防性劑量：預(yù)防性劑量抗凝指的是小劑量肝素，其目的是在減少出血并發(fā)癥的前提下，降低血栓形成的風(fēng)險,。（2）中等劑量：中等劑量抗凝指的是隨著孕周和體重的增加,，需要調(diào)整預(yù)防性劑量的抗凝。（3）治療劑量抗凝：治療劑量抗凝指的是治療血栓性疾病的劑量,，也可以指血栓的預(yù)防,，例如在某些血栓形成風(fēng)險非常高的患者，僅用預(yù)防性劑量的抗凝治療是不夠的,，需要調(diào)整為治療劑量抗凝,。

        對于低分子肝素來講，治療劑量的確定取決于患者的體重以及抗Ⅹa因子水平,。

2.2.3    何時停用肝素    由于低分子肝素的作用持續(xù)時間長,，在進(jìn)行手術(shù)麻醉之前，至少要停藥12～24 h,，如果使用的是預(yù)防劑量,，需要停藥12 h，如果使用的是治療劑量,，原則上需要停藥24 h,。在計劃引產(chǎn)的24 h之前，停用低分子肝素,。在妊娠滿38周以后,，需要停用預(yù)防劑量的低分子肝素，等待孕婦自己發(fā)動分娩,。

2.3    阿司匹林    阿司匹林不是抗凝劑,，是抗血小板藥物。小劑量阿司匹林（≤ 100 mg/d）可以安全地在孕期使用,，不會引起胎兒的異常,。目前，在產(chǎn)科小劑量阿司匹林被廣泛地應(yīng)用于抗磷脂綜合征和復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn),，以及子癇前期的預(yù)防和胎兒生長受限的治療,。

3    嚴(yán)格掌握抗凝劑的使用量和持續(xù)使用時間

        孕期抗凝劑使用的原則是保證母兒安全的前提之下，防止血栓的形成,。原則上盡量不使用口服抗凝劑,，對于妊娠之前口服抗凝劑的患者，一旦確認(rèn)妊娠,，盡早與?？漆t(yī)生商量，轉(zhuǎn)換為低分子肝素,。

        抗凝劑的使用劑量根據(jù)患者的病情和體重增加的情況而確定,，在足月以后,，在臨產(chǎn)前，在引產(chǎn)前,，需要適時停止抗凝劑的使用,。

4    建議

        （1）婦產(chǎn)科與相關(guān)專科合作,，共同制訂各種疾病需要孕期抗凝治療的臨床指南或?qū)＜夜沧R。（2）沒有中國臨床指南與專家共識的,，可以參考國外的臨床指南與專家共識,，但需要注意的是：與歐美國家相比，中國的血栓性疾病的發(fā)生率相對較低,，由于人種不同,，在抗凝治療的藥物選擇和劑量選擇方面，需要慎重考慮,，不宜一味照搬,。（3）抗凝治療有風(fēng)險，一定要按照規(guī)范執(zhí)行,，對于疑難復(fù)雜的病例,，建議轉(zhuǎn)診至有經(jīng)驗的專科醫(yī)生,。

參考文獻(xiàn)：略