European Crohn’s and Colitis Organisation Topical Review on IBD in the Elderly

Andreas Sturm, Christian Maaser, Michael Mendall, Dimitrios Karagiannis, Pantelis Karatzas, Nienke Ipenburg,Shaji Sebastian, Fernando Rizzello, Jimmy Limdi, Konstantinos Katsanos, Carsten Schmidt, Steven Jeuring, Francesco Colombo, Paolo Gionchetti

文獻(xiàn)來源：Journal of Crohn's and Colitis, 2016, 1–11

摘要

這篇?dú)W洲炎癥性腸病組織（ECCO）的專題綜述關(guān)注克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎這兩種最常見的炎癥性腸病在老年患者中的流行病學(xué),、病理生理、診斷,、處置及療效,。旨在達(dá)成專家共識，為臨床實(shí)踐提供基于證據(jù)的指南,。

關(guān)鍵詞：克羅恩?。粷冃越Y(jié)腸炎；歐洲炎癥性腸病組織,；炎癥性腸?。焕夏耆?；治療轉(zhuǎn)歸,；體質(zhì)虛弱

藥物治療

一般原則

對于年輕患者和老年患者而言，他們對藥物治療方案和治療應(yīng)答性都是相仿的,。然而在不同國家對于老年患者的處方藥物選擇卻存在較大差異,。在一項對400例老年患者的研究中提示：高達(dá)32%的老年患者以接受糖皮質(zhì)激素作為維持治療方案，而免疫抑制劑和生物制劑則分別為6%和3%,。在EPIMAD登記研究中分析了841例初診大于65歲的老年患者,，結(jié)果顯示僅27%CD患者和16%UC患者在其后的10年內(nèi)接受了免疫抑制劑治療，而生物制劑的應(yīng)用率僅為3%,。

當(dāng)臨床醫(yī)師打算為老年患者選擇局部治療方案時需首先考慮到老年患者對局部治療的耐受性問題,。并且由于老年患者一般情況相對較差，他們對結(jié)腸炎復(fù)發(fā)以及頻繁用藥的耐受性也較差,。

值得注意的是,，老年IBD患者往往合并用藥較多。據(jù)統(tǒng)計,，老年患者通常每日合并用藥可達(dá)7種以上,，這就可能造成藥物與藥物之間存在相互作用和毒性。最后由于老年患者可能存在心智不全或者對生活期待值較低,，這些也是影響他們用藥方案的原因,。對于老年患者而言，用藥應(yīng)往往首先考慮到對于生活質(zhì)量的提高而非長期用藥的安全性問題,。

認(rèn)知缺陷和抑郁在老年患者中也很普遍,。據(jù)統(tǒng)計，年齡超過65歲后約17%存在認(rèn)知缺陷問題,，這導(dǎo)致對于IBD的診斷和處理變得更為復(fù)雜。

此外,，老年患者可能存在經(jīng)濟(jì)限制和社會能力減退從而導(dǎo)致用藥方案受限,。

療效

老年患者與年輕患者對氨基水楊酸藥物和糖皮質(zhì)激素藥物應(yīng)答性相仿，同樣地兩組患者對嘌呤類藥物療效也無差異,。然而從Markov模型研究中提出質(zhì)疑：對65歲以上的老年患者使用硫唑嘌呤是否可以提高患者生活質(zhì)量,。

在既往的回顧性研究中指出老年與年輕的IBD患者（包括UC和CD）在應(yīng)用生物制劑后應(yīng)答性無差異。除此以外,，我們從風(fēng)濕領(lǐng)域的研究中也獲得了許多臨床經(jīng)驗(yàn),。然而在此后的研究中提示老年CD患者使用生物制劑較年輕患者應(yīng)答性差，并且推測這種現(xiàn)象可能與不同的藥代動力學(xué)或機(jī)制相關(guān)。Leuven等在新近一項巢式病例對照研究中指出：比較年齡大于65歲以上老年患者與年齡小于65歲的年輕患者使用生物制劑的有效性和安全性來看,，在生物制劑使用10周內(nèi)老年患者的短期臨床應(yīng)答率較差（68% Vs 89%,，p<>

從風(fēng)濕科與皮膚科的文獻(xiàn)研究中發(fā)現(xiàn)老年患者應(yīng)用甲氨蝶呤的療效性與年輕患者無差異。目前尚無IBD患者使用甲氨蝶呤的隊列研究,，但從回顧性研究中發(fā)現(xiàn)盡管與年輕患者相比老年患者使用甲氨蝶呤的療效無差異,，但老年患者中應(yīng)用甲氨蝶呤治療IBD還是相對較少。

老年患者的單藥或聯(lián)合治療方案

既往較多研究已證實(shí)生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑的聯(lián)合治療方案較生物制劑或免疫抑制劑單藥療效好,，更容易使患者達(dá)到無激素緩解狀態(tài)。然而并無關(guān)于老年患者的聯(lián)合治療研究,，而上述研究中涉及的老年患者數(shù)量也較少,。由此，從循證醫(yī)學(xué)角度來看聯(lián)合治療方案對老年患者的有效性目前無法推測,。

在老年患者中使用免疫抑制劑或者免疫抑制劑與其他藥物聯(lián)合使用時容易出現(xiàn)機(jī)會感染風(fēng)險增高,，機(jī)會感染包括結(jié)核菌感染。此外,，在老年患者中使用聯(lián)合治療方案其停藥風(fēng)險是年輕患者的2倍,。Mayo中心在研究中指出在4例年齡大于65歲的老年死亡患者中分析其死亡原因，其中3例是由于應(yīng)用了英夫利西昔單抗的原因,。尤其當(dāng)上述應(yīng)用生物制劑的患者具有較長的病程（15-26歲）,，病情較重，具有合并癥或采用聯(lián)合治療方案,，其風(fēng)險就更大,。當(dāng)然也有一些研究得出了完全相反的結(jié)論：聯(lián)合方案與單藥方案相比并不增加機(jī)會感染或嚴(yán)重感染的風(fēng)險。

在成年CD患者中應(yīng)用生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑的聯(lián)合治療方案將增加發(fā)生霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險,。在下述的兩項研究中指出男性和老齡是與淋巴瘤相關(guān)的危險因素,。法國CESAME研究團(tuán)隊指出老齡、男性和病程較長是發(fā)生淋巴增殖性疾病的主要危險因素,。從年齡因素來看,，每增長一歲風(fēng)險系數(shù)為1.06。在23例發(fā)生淋巴增殖性疾病的患者中12例年齡大于60歲,。在另一項多因素分析中提示接受嘌呤類藥物治療的患者中發(fā)生惡性淋巴瘤的風(fēng)險系數(shù)為5.3,，該風(fēng)險系數(shù)在聯(lián)合方案中更高（SIR=6.5）。通常在年輕患者中這種風(fēng)險是較低的,，而在老年患者中這種風(fēng)險是較高的,，也是需要臨床醫(yī)師重視的（在老年患者中該風(fēng)險超過70/300-400）。

安全性

在老年患者中應(yīng)用氨基水楊酸類藥物或柳氮磺胺吡啶需要考慮到老年患者對這些藥物的代謝減慢從而存在潛在的腎毒性的問題,。尤其當(dāng)老年患者合并存在心功能不全或既往已存在腎功能不全則需要高度重視,。

所有的研究結(jié)果都指出老年患者長期使用糖皮質(zhì)激素會發(fā)生嚴(yán)重感染風(fēng)險增高,。在一項關(guān)于老年患者應(yīng)用激素的大型研究分析中提示：長期應(yīng)用激素的患者發(fā)生感染風(fēng)險較不使用激素者顯著增高（RR 2.3，95% CI 18-2.9）,。

翻譯: 顧于蓓

總體來講，老年IBD患者使用硫唑嘌呤的耐受性較好,，副作用較低,。然而，目前的數(shù)據(jù)結(jié)果較為一致,，老年IBD患者使用硫唑嘌呤不僅增加感染的風(fēng)險,，而且增加淋巴增殖性疾病和皮膚癌的風(fēng)險。更具體來說,，CESAME研究顯示老年是淋巴瘤的獨(dú)立危險因素,，50%的患者診斷時>60歲，并且隨著年齡的增長風(fēng)險進(jìn)一步增加,。

無論用什么藥物,，老齡是IBD的其他風(fēng)險的獨(dú)立危險因素。通過734名使用抗TNF抗體的IBD患者的研究,，對比666名使用其他藥物的IBD患者,，老齡是使用抗TNF抗體致死的唯一危險因素。Mayo中心的研究結(jié)果顯示老年人持續(xù)使用相對于間隔使用的患者明顯增加感染的風(fēng)險,。Desai等教授報道了相似的研究結(jié)果,，他的研究顯示60歲以上使用硫唑嘌呤的患者，停用抗TNF抗體的風(fēng)險增加3倍,。Cottone等教授通過多中心研究報道了老齡IBD患者使用生物制劑（英夫利西單抗n=2475,，阿達(dá)木單抗n=604）相對于年輕人增加感染、惡性化,、死亡的風(fēng)險（分別是13% vs 2.6%, 3% vs 0% and 10% vs 1%）,。近期Leuven教授等的研究也顯示了類似的結(jié)果，65歲以上老人使用抗TNF抗體增加嚴(yán)重副反應(yīng)（危險度=4.7;p<>

目前尚缺乏老齡IBD患者使用氨甲喋呤的安全性數(shù)據(jù),，現(xiàn)有觀察顯示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的老齡患者使用氨甲喋呤需要更嚴(yán)密觀察胃腸道副作用和骨髓毒性。同時,，如果聯(lián)用非甾體類消炎藥（NSAIDs）由于降低腎臟排泄功能可能增加腎毒性。老齡IBD患者應(yīng)盡量避免使用環(huán)孢素,，如果必須要用的話,，需要嚴(yán)密監(jiān)測高血壓,、腎臟疾病引起的死亡。

藥物相互作用

由于藥代動力學(xué)原因,，老年IBD患者的藥物使用中潛在藥物相互作用的副作用風(fēng)險增高,。IBD老齡患者使用抗癲癇藥物增加激素的清除率，降低藥效,。激素也可以影響抗血凝藥物的作用,。硫唑嘌呤與華法林合并用藥也會降低抗凝作用。相反,，5-氨基水楊酸藥物增加華法林的抗凝作用,。別嘌呤硫醇是黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的別嘌呤醇，增加骨髓毒性,，對于老年人尤其需要注意,，但是因?yàn)閯e嘌呤硫醇可以降低75%的肝臟毒性，在IBD患者的治療中逐漸使用增多,。

所有住院IBD老齡患者需要考慮預(yù)防性抗血栓治療,。IBD患者靜脈血栓的治療需要遵照已經(jīng)建立的抗血栓治療選擇,，同時考慮增加出血風(fēng)險的可能性。

非藥物性的預(yù)防包括水化,，改善維生素缺乏（特別是維生素B6,，B12和葉酸），可能降低同型半胱氨酸的水平,，彈力壓縮襪或氣泵裝置,，術(shù)后早期活動，特別對于住院老年IBD患者,。Lenox Hill醫(yī)院觀察了41位合并冠心病使用阿司匹林和氯吡格雷的IBD患者,，抗血小板治療相對于對照并沒有增加IBD疾病的活動和復(fù)發(fā)。事實(shí)上,，11%的IBD患者使用抗血小板治療后降低了IBD的復(fù)發(fā),。另一項老年CD患者合并血管疾病使用阿司匹林的研究顯示，是否服用阿司匹林并不增加住院率,。

需要密切關(guān)注活動期IBD患者出血的風(fēng)險,，完善適宜劑量和臨床監(jiān)測的研究。盡管存在低劑量阿司匹林加重IBD的擔(dān)心,，目前的數(shù)據(jù)和研究并不支持這一結(jié)果,，對于合并心血管病變的患者目前的需要慎重使用阿司匹林。

翻譯：梁潔

藥物撤除

目前尚無針對老年患者的撤除免疫抑制劑或生物治療的臨床試驗(yàn),，早先的臨床研究發(fā)現(xiàn)對老年患者而言，無論是維持硫唑嘌呤/6-MP治療或撤除藥物,，其復(fù)發(fā)率均較低,。但最近的單因素和多因素研究均指出年齡不是預(yù)測復(fù)發(fā)的影響因素，年齡也與撤除藥物后的結(jié)腸切除手術(shù)無關(guān),。CD患者在進(jìn)行英夫利西（IFX）和AZA的聯(lián)合治療時,，如停止使用AZA，年齡也不能預(yù)測IFX治療失敗,。需要指出的是,，近期的這幾項研究與早期研究相比，均對患者進(jìn)行了較長期的隨訪,。

手術(shù)治療

IBD患者接受手術(shù)治療的必要性

有四項研究發(fā)現(xiàn)老年患者行全結(jié)腸切除術(shù)或部分結(jié)腸切除術(shù)的比例較低（分別為0-2.1%和0-4%）,，老年UC患者接受手術(shù)治療者較年輕患者少（5.9% vs 18.2%， p=0.03）,，在另一項研究中,，年齡超過50歲以上發(fā)作UC的患者在確診一年后需行手術(shù)治療者與年輕發(fā)病者無差異，但嚴(yán)重的老年UC患者,，及時手術(shù)可減少并發(fā)癥的發(fā)生,。

在CD患者，年齡越大發(fā)病者需要手術(shù)的概率越低,，如患者因并發(fā)癥需行手術(shù)治療,，其手術(shù)方法亦與年輕患者無區(qū)別，包括膿腫處理,、切除狹窄或行狹窄成形術(shù)等,。

并發(fā)癥

雖然隨著年齡增加，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥和死亡率的危險增加,，但高齡本身也是術(shù)后發(fā)病率和死亡率升高的危險因素,。一項關(guān)于老年UC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)無論是行結(jié)直腸切除并回腸造口及行回腸肛管吻合或行保留性結(jié)直腸切除術(shù)者其手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及30天死亡率方面均無差異。此外,，行結(jié)直腸切除后回腸儲袋-肛管吻合和回腸造口的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和30天死亡率亦與年齡無關(guān),。在儲袋手術(shù)量較大的克利夫蘭診所，吻合口漏,、儲袋相關(guān)感染并發(fā)癥和儲袋手術(shù)失敗的比例在年輕患者和老年患者亦無差異,。然而，在其他一些研究中,，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥如儲袋炎,、吻合口狹窄或儲袋功能失調(diào)在老年患者發(fā)生幾率較高,。

術(shù)后功能變化

老年患者如術(shù)前肛門括約肌功能正常,，則儲袋手術(shù)后功能較好,，雙吻合器技術(shù)較手工縫合的吻合口可較好保存功能，并且在殘留的直腸封套粘膜上癌變的幾率較?。?0年后<>

CD的術(shù)后復(fù)發(fā)

雖然有文獻(xiàn)報道老年人CD術(shù)后的復(fù)發(fā)率與年輕患者相比從類似到高五倍不等,，但也有報道認(rèn)為老年人CD腸段切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率低于年輕患者（43% vs 64%），但老年IBD患者術(shù)后一旦復(fù)發(fā),，其復(fù)發(fā)間隔往往短于年輕患者（3.7 vs 5.8年）,，因老年CD患者小腸受累和穿透性病灶較少，因此預(yù)后較好,，復(fù)發(fā)的危險度也較低,。目前無針對預(yù)防老年IBD術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究。

翻譯：夏璐

(本文僅供學(xué)術(shù)交流用途)

(編輯及整理: 夏璐)