去年6月11日，Ann Intern Med上發(fā)表了阿司匹林作為心血管疾病和結(jié)直腸癌（CRC）一級(jí)預(yù)防用藥的指南,，一年過(guò)去了,，服用阿司匹林來(lái)治療結(jié)直腸癌的效果如何呢？ 6月15日發(fā)表在Journal of Clinical Oncology的一項(xiàng)研究給出了相關(guān)結(jié)果,。

這項(xiàng)題為“Timing of Aspirin and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use Among Patients With Colorectal Cancer in Relation to Tumor Markers and Survival”的研究表明,，CRC確診后服用阿司匹林和其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）的臨床效果很大程度上取決于腫瘤亞型。

在長(zhǎng)期生存的CRC患者中,，野生型KRAS腫瘤患者對(duì)于阿司匹林的效果最好,，能顯著改善患者的整體生存期（OS），幸好，該亞型是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的亞型,。

該研究將阿司匹林與CRC的亞型結(jié)合起來(lái)觀察效果，這是從來(lái)沒(méi)有過(guò)的,。作者發(fā)現(xiàn)在野生型KRAS的腫瘤患者（約占CRC的70％）中服用阿司匹林后的生存率得到了改善,，死亡率降低了40％，不過(guò)這個(gè)藥物在突變型KRAS患者中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)生存有所改善,。

除了臨床上的意義外,，這項(xiàng)研究結(jié)果還支持了KRAS突變可能會(huì)激活通路導(dǎo)致NSAIDs不能抑制促增殖/抗細(xì)胞凋亡作用的假說(shuō)。

為了這項(xiàng)研究,，他們?cè)诿绹?guó),，加拿大和澳大利亞的癌癥登記處找到了從1997年到2008年診斷出有侵入性CRC的2419名年齡在18至74歲的患者。隨訪中位數(shù)為10.8年,，其中381例死亡（100例死于CRC）,。

總體而言，與CRC確診后不服藥的患者相比,，僅服用阿司匹林的患者有著更長(zhǎng)的OS（HR,，0.75; 95％ CI,，0.59-0.95）和CRC特異性生存（HR 0.44；95% CI 0.25-0.71）轉(zhuǎn)歸更好,。治療時(shí)機(jī)也很重要,，對(duì)于那些（術(shù)后）已開(kāi)始服用阿司匹林的受試者治療效果尤為顯著，OS（HR, 0.64,；95% CI 0.47-0.86）和CRC-特異性生存（HR 0.40,；95% CI 0.20-0.80）都有所提升。

最重要的一點(diǎn)是CRC的亞型,，對(duì)于不同的KRAS 突變狀態(tài),，阿司匹林治療后有著明顯差異（P=0.01），在野生型KRAS腫瘤患者中,，服用阿司匹林后,，OS 改善明顯（HR，0.60,；95% CI,，0.46 - 0.80），但在突變型KRAS腫瘤患者中就沒(méi)效果（HR,，1.24,；95% CI，0.78 - 1.96）,。

本文作者Polly A. Newcomb博士對(duì)之前的指南評(píng)論說(shuō),，雖然觀察性研究和RCT研究都提供了令人信服的證據(jù)，證明了阿司匹林是CRC有效的預(yù)防用藥,，但由于潛在的風(fēng)險(xiǎn),，我們并不支持將阿司匹林作為CRC的一級(jí)預(yù)防用藥。

我們的研究支持將阿司匹林作為CRC的二級(jí)預(yù)防藥物,，特別是在具有野生型KRAS腫瘤的亞組中,。將來(lái)的研究中，我們需要確定阿司匹林使用的最佳時(shí)機(jī),，劑量和持續(xù)時(shí)間,，并找出阿司匹林益處超過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)的CRC亞組。

荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Gerrit Jan Liefers博士和Martine Frouws博士對(duì)這項(xiàng)研究很感興趣,，并對(duì)自己做的研究也很有幫助,，Liefers博士2012年在Journal of the American Geriatrics Society上發(fā)表了一篇回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果認(rèn)為,，在老年CRC病人確診后使用阿司匹林與更長(zhǎng)的生存期相關(guān),。

在2015年歐洲癌癥大會(huì)上，F(xiàn)rouws博士報(bào)告說(shuō)，對(duì)1400名胃腸癌患者的處方數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),，這些患者中,，每日服用低劑量阿司匹林的患者中幾乎翻了一番。他們中的一半患者有結(jié)腸癌,。

針對(duì)亞型問(wèn)題,，Liefers博士和Frouws博士都覺(jué)得，目前很難在回顧性研究中找出阿司匹林對(duì)哪些CRC亞型影響最大,。他們今年發(fā)表在PLoS One上的一項(xiàng)研究最后也沒(méi)法證實(shí)阿司匹林會(huì)對(duì)KRAS或BRAF突變的CRC患者OS產(chǎn)生影響,。

這種矛盾在過(guò)去10年的研究中比比皆是，無(wú)法找出決定性的證據(jù),。他們認(rèn)為要解決矛盾需要做到兩點(diǎn)：

（1）需要大樣本的全球研究隊(duì)列,；

（2）需要隨機(jī)分組并設(shè)置安慰劑對(duì)照。

目前,，Liefers博士和Frouws博士正在荷蘭進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模的RCT試驗(yàn),，該研究對(duì)荷蘭1588例服用阿司匹林的結(jié)腸癌患者生存率進(jìn)行分析，未來(lái)還要在比利時(shí)做進(jìn)一步的研究,。最終,，這項(xiàng)RCT會(huì)與全球其他RCT（英國(guó)，印度,，新加坡,，瑞典，瑞士）進(jìn)行密切合作,，以便將來(lái)匯集這些試驗(yàn)數(shù)據(jù),，將來(lái)可以進(jìn)一步研究阿司匹林對(duì)癌癥生存的影響的相關(guān)分子機(jī)制。