樂伐替尼是由日本衛(wèi)材株式會(huì)社開發(fā)的抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體VEGFR1 (FLT1),、VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (FLT4)激酶活性的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。FDA于2015年2月13日批準(zhǔn)作為單藥用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性,、進(jìn)行性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療,，2016年增加聯(lián)合依維莫司用于治療經(jīng)抗血管生成藥物治療后的晚期腎細(xì)胞癌。在歐洲市場(chǎng),，EMA于2015年5月28日批準(zhǔn)以Lenvima為商品名用于甲狀腺腫瘤治療用藥,，同時(shí)獲得孤兒藥認(rèn)證；在2016年8月25日又以商品名Kisplyx批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌(RCC)的治療用藥,。在2015年,，同樣也獲得日本批準(zhǔn)，當(dāng)年預(yù)測(cè)銷售峰值可達(dá)10億美元,。

產(chǎn)品信息

①產(chǎn)品名稱

中文名：樂伐替尼(蘭伐替尼)

英文名稱：Lenvatinib

商品名：Lenvima,、Kisplyx

中文化學(xué)名：4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺

研發(fā)代號(hào)：E7080

②產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

分子量：522.96

分子式：C21H19ClN4O4· CH4O3S

logP： 3.30

CAS： 417716-92-8(游離堿)、857890-39-2(甲磺酸鹽)

結(jié)構(gòu)式：

③制劑信息

FDA：規(guī)格4mg,、10mg；硬膠囊,，標(biāo)有“LENV 4毫克或10毫克”,。推薦日劑量為24毫克(兩個(gè)10毫克膠囊和一個(gè)4毫克膠囊)，每天口服一次有伴或不伴有食物,。

EMA：膠囊,， 規(guī)格：4mg、10mg

④產(chǎn)品應(yīng)用

樂伐替尼是一種多靶點(diǎn)TKI,，靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體VEGFR1,、VEGFR2和VEGFR3。樂伐替尼還抑制參與病理性血管生成,、腫瘤生長和癌癥進(jìn)展的其他TKI,，包括纖維母細(xì)胞生長因子受體(FGFR)1~4,，血小板衍生生長因子受體α (PDGFRα)、KIT和RET,。樂伐替尼口服給藥后,，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)通常在給藥后1~4h。伴隨食物給藥不影響其吸收程度,，但會(huì)減慢吸收速率,，中位tmax從2h延遲至4h。經(jīng)上市后再評(píng)價(jià),，DTC適應(yīng)癥推薦劑量為24mg,，在嚴(yán)重腎損傷患者中推薦劑量仍為每天口服一次14mg；RCC推薦劑量為18mg LENVIMA + 5mg依維莫司,，在嚴(yán)重腎損傷患者中推薦劑量為10mg,，均為口服，每日一次,。

市場(chǎng)及臨床研究概況

2015年以來,，樂伐替尼相繼在美國、日本,、歐洲,、亞洲等地上市，銷售額逐年增長,，尤其在美國市場(chǎng),，增長幅度最大。以下為近幾年全球樂伐替尼銷售額,，來源于衛(wèi)材株式會(huì)社年報(bào),。

此外，樂伐替尼適應(yīng)癥及其市場(chǎng)也不斷增加,。60歲以上的RCC發(fā)病率較高,，表明人口老齡化可能對(duì)當(dāng)前和未來的疾病發(fā)病率升高起重要作用。據(jù)估計(jì),，2014年,，在美國、日本和歐盟五大市場(chǎng)(法國,、德國,、意大利、西班牙和英國),，確診了12500例RCC,，預(yù)計(jì)到2034年，將增至137,970例,，市場(chǎng)潛力不容小覷,。在臨床實(shí)驗(yàn)方面,，樂伐替尼也在不斷在進(jìn)行治療適應(yīng)癥擴(kuò)大探索。在ASCO2017大會(huì)也已公布多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),，包括樂伐替尼VS索拉非尼在一線治療不可切除肝細(xì)胞癌(uHCC)的臨床3期數(shù)據(jù),、樂伐替尼聯(lián)合用藥VS舒尼替尼在一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(RCC)等四個(gè)主要臨床數(shù)據(jù)，詳細(xì)如下表所列：

藥品研發(fā)信息

①專利情況

專利方面衛(wèi)材多個(gè)相關(guān)專利已經(jīng)獲得授權(quán),，也有部分專利仍未進(jìn)入國內(nèi),。除原研廠家外，其他國內(nèi)企業(yè)在樂伐替尼新制備工藝,、晶型,、組合物應(yīng)用上也有多項(xiàng)專利獲得授權(quán)或處于實(shí)審階段，若想繼續(xù)進(jìn)行樂伐替尼的開發(fā),，專利將是不可逾越的檻,，必須充分分析。下表為樂伐替尼相關(guān)專利情況,，部分信息來源藥渡網(wǎng)站,，相關(guān)信息狀態(tài)已做更新，請(qǐng)注意：

②國內(nèi)申報(bào)信息

目前,，通過CDE查詢,，已有多家企業(yè)進(jìn)行申報(bào)，且均已審批完畢,。包括：北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司,、杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司、江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司(1.6,、3.1),、江蘇先聲藥業(yè)有限公司、石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司,、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,、江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司、衛(wèi)材株式會(huì)社等,。

通過CDE查詢,，開展臨床實(shí)驗(yàn)的企業(yè)僅檢索到衛(wèi)材株式會(huì)社一家。

小結(jié)

樂伐替尼作為一個(gè)多靶點(diǎn)藥物,，適應(yīng)癥也在不斷探索和擴(kuò)大，相應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行,；另一方面,，作為后起藥物也在與老牌藥物進(jìn)行激烈的市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)。從近兩年銷售額來看,，樂伐替尼的市場(chǎng)狀況還是很不錯(cuò)的,，雖然也已有多家國內(nèi)企業(yè)申報(bào),，但在目前醫(yī)藥改革的大環(huán)境下最后結(jié)果如何仍未知。從結(jié)構(gòu)來看,，樂伐替尼也與部分上市抗腫瘤藥物具有一些類似之處,，這也是個(gè)人認(rèn)為很適合目前國內(nèi)創(chuàng)新藥物研發(fā)的一種模式，從適應(yīng)癥用藥,、上市藥物出發(fā),，基于藥物結(jié)構(gòu)和靶點(diǎn)作用，差異性開發(fā)多靶點(diǎn)藥物,。有條件的還可以結(jié)合多靶點(diǎn)藥物研究技術(shù)和模型,，想必更會(huì)事半功倍。