微小RNA與血小板的關(guān)系研究進(jìn)展

陳淑英1,， 時(shí)朝輝2,， 林　勇1

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，上海 200040 ,；2.貴州醫(yī)科大學(xué),，貴州 貴陽(yáng) 550004）

摘要：微小RNA（miRNA）是一類長(zhǎng)度約為22nt的小分子非編碼單鏈RNA，其功能主要是在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié),，從而參與眾多生命活動(dòng)的調(diào)控,。無核的血小板在止血和凝血過程中起著重要的作用，深入了解miRNA 在血小板生成和活化中的作用,，將為血小板相關(guān)的血液系統(tǒng)性疾病的治療提供了新的思路,。

關(guān)鍵詞：血小板；微小RNA,；生成,；活化

近年來，冠心?。╟oronary heart disease,，CHD）、缺血性或出血性腦卒中等血栓相關(guān)性疾病已成為我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)人口死亡的主要原因之一[1-3],。血小板作為血栓的主要組成成分,，在凝血與纖溶過程中起著重要的作用。目前,，在臨床上主要是使用抗血小板藥物對(duì)血栓性疾病進(jìn)行治療[4],。而微小RNA（microRNA,，miRNA）作為新近發(fā)現(xiàn)的一類小分子非編碼RNA，其通過與靶基因3'UTR的特異性結(jié)合,，參與了血小板的產(chǎn)生和活化等過程,。因此，以miRNA為靶點(diǎn)的治療手段將是改善與血小板相關(guān)的血栓性疾病治療效果和預(yù)后評(píng)定的重要研究方向[5-6]?，F(xiàn)將國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)miRNA與血小板的研究進(jìn)展作一綜述。

miRNA是一種內(nèi)源性長(zhǎng)度約為22 nt的單鏈非編碼小RNA,，它廣泛存在于自然界的各種生物體中[7],。miRNA加工成熟于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之中，首先由RNA聚合酶Ⅱ（Poly II）在細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄生成原始miRNA,，緊接著在RNA內(nèi)切酶Ⅲ（Drosha）與結(jié)合蛋白（DGCR8）共同加工作用下,，原始miRNA在細(xì)胞核內(nèi)形成含有大量U/G堿基配對(duì)的莖環(huán)樣前體miRNA，核輸出蛋白5（Exportin5）識(shí)別前體miRNA并將其轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核,，前體miRNA在細(xì)胞質(zhì)中被內(nèi)切酶Dicer與反轉(zhuǎn)錄結(jié)合蛋白TRBP復(fù)合物剪切成小分子雙鏈RNA,，該雙鏈很快被RNA解旋酶松解，形成成熟的miRNA,，該成熟單鏈與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RISC）一起結(jié)合到目標(biāo)基因mRNA的3'非翻譯區(qū)（3'UTR）,，通過誘導(dǎo)靶mRNA的降解或者抑制相關(guān)蛋白的翻譯過程，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng),、分化,、增殖、凋亡和遷移等生物學(xué)過程[8-10],。

一,、miRNA在血小板中的分布

血小板是哺乳動(dòng)物血液中的有形成分之一，是由骨髓巨核細(xì)胞經(jīng)過一系列的增殖,、分化和成熟過程而最終從細(xì)胞質(zhì)中裂解脫落下來的有生物活性的小塊胞質(zhì)[11],。盡管血小板無核，且缺乏基因組DNA,，但是血小板卻能夠合成很多的蛋白質(zhì),。既往研究表明，血小板中含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核糖體,，15%～32%的蛋白質(zhì)編碼基因都以mRNA的形式存在于血小板中[12-14],。BRUCHOVA等[15]在真性紅細(xì)胞增多癥的研究中首次證實(shí)了血小板miRNA的存在。作為mRNA的調(diào)節(jié)劑,，血小板miRNA參與了血小板多種生理,、病理活動(dòng)的調(diào)控。而對(duì)于血小板中miRNA的來源,，已有研究證實(shí)血小板內(nèi)存在pre-miRNA,、Dicer酶,、TRBP2蛋白質(zhì)和AGO2蛋白質(zhì)等成分，它們可以將pre-miRNA直接加工合成一部分成熟的miRNA,，另外一部分血小板miRNA直接來源于巨核細(xì)胞上成熟的miRNA[16],。NAGALLA等[17]用芯片技術(shù)對(duì)來自19個(gè)健康個(gè)體的白細(xì)胞耗盡的血小板RNA（leukocyte-depleted platelet RNA，LDP RNA）進(jìn)行miRNA表達(dá)譜的篩選,，發(fā)現(xiàn)有284種miRNA均在19個(gè)樣本上表達(dá),，表1左側(cè)列出其中15種高表達(dá)的血小板miRNA，用熱圖等分析方法對(duì)高低不同反應(yīng)性的血小板miRNA進(jìn)行表達(dá)差異性的分析,，篩選出74種差異性表達(dá)的miRNA,，其中最大差異表達(dá)的miRNA有15種。

表1　血小板中15種高表達(dá)的miRNA和15種差異性表達(dá)的miRNA

15種高表達(dá)的血小板miRNA（從高到低排序）差異性表達(dá)的miRNA hsa-miR-223hsa-miR-190 hsa-miR-26bhsa-miR-584 hsa-miR-26ahsa-miR-320a hsa-miR-23ahsa-miR-144 hsa-miR-126hsa-miR-320c hsa-miR-21hsa-miR-320d hsa-let-71hsa-miR-376a hsa-miR-22hsa-miR-320b hsa-miR-24hsa-miR-625 hsa-miR-720hsa-miR-136 hsa-miR-16hsa-miR-376c hsa-miR-23bhsa-miR-337-3p hsa-miR-142-3phsa-miR-411 hsa-miR-142-5phsa-miR-34b hsa-miR-191hsa-miR-376a

二,、miRNA在血小板產(chǎn)生中的作用

miRNA主要是在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)造血細(xì)胞生成和分化起著重要的調(diào)控作用,，包括紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等,。早在2006年,，GARZON等[18]首次通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了miRNA參與調(diào)控巨核細(xì)胞生成和分化，從而影響血小板的生成,。此后,，越來越多的miRNA被報(bào)道能夠調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞分化和血小板的生成，GEORGANTAS等[19]檢測(cè)出有228種人類miRNA在CD34+造血干細(xì)胞上表達(dá),，并在人慢性髓原白血病細(xì)胞連續(xù)細(xì)胞株K562細(xì)胞中過度表達(dá)miR-155,，能夠阻滯巨核細(xì)胞的分化，從而減少血小板的數(shù)量,。LU等[20]發(fā)現(xiàn)在造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞系分化的過程中,，miR-150表達(dá)增加，而在向紅系分化過程中未出現(xiàn)此現(xiàn)象,，上調(diào)miR-150的表達(dá)能夠促使臍帶造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞系分化,，促進(jìn)血小板的產(chǎn)生。NAVARRO等[21]用佛波酯誘導(dǎo)K562細(xì)胞分化為巨核細(xì)胞的過程中發(fā)現(xiàn)miR-34a表達(dá)上調(diào),。此外,，在K562細(xì)胞中過表達(dá)的miR-34a可以抑制造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)造血干細(xì)胞分化為巨核細(xì)胞,，從而增加血小板的數(shù)量[22],。表2列出了部分miRNA在巨核細(xì)胞向血小板生成中的作用，除了表中的這些miRNA,，還有很多未知的miRNA在血小板生成過程中是否發(fā)揮作用,，還有待進(jìn)一步探究。

三,、miRNA在血小板反應(yīng)上的作用

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂最常見的是心絞痛和冠心病,。一些人在斑塊破裂之后形成了血小板血栓,，堵住冠狀動(dòng)脈就會(huì)形成急性心肌梗死，而另一些人修復(fù)損傷就不需要形成血小板血栓,。個(gè)體與個(gè)體之間血小板反應(yīng)性的差異很有可能是導(dǎo)致缺血性血管疾病危險(xiǎn)性和臨床結(jié)果差異的重要原因,。NAGALLA等[17]根據(jù)腎上腺素誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)性進(jìn)行分組，共篩選出有74種miRNA在2組高,、低反應(yīng)性血小板間的表達(dá)具有差異性,，并選取了其中3種miRNA與其相應(yīng)的靶基因（miR-200b和PRKAR2B；miR-495和KLHL5,、miR-107和CLOCK）相結(jié)合,，發(fā)現(xiàn)這3對(duì)均可調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而影響血小板的活性,。OSMAN等[31]通過對(duì)比281種miRNA在血小板靜息和激活狀態(tài)下的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)了6種miRNA（miR-15a,、miR-339-3p,、miR-365、miR-495,、miR-98,、miR-361-3p）差異性表達(dá)，這些研究均表明部分miRNA能夠反映血小板激活或靜息的狀態(tài),，有望成為反映血小板功能狀態(tài)的潛在靶點(diǎn),。

表2　miRNA在巨核細(xì)胞和血小板生成中的作用

注：ETS-1為E26轉(zhuǎn)錄因子-1（E26 transformation-specific-1）；MEIS-1為骨髓嗜病毒整合位點(diǎn)1（myeloid ecotropic viral integration site 1）,；C-MYB為細(xì)胞內(nèi)禽成髓病毒癌基因同源物（cellular homologue of avian myeloblastosis virus oncogene）,；TRAF6為腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6）；IL-6為白細(xì)胞介素-6（interleukin 6）,；TNF-α為腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha）,；IFN-β為干擾素β（interferon-beta）；IL-1β為白細(xì)胞介素-1β（interleukin 1 beta）,；MAPKK1為絲裂原活化蛋白激酶激酶1（mitogen-activated protein kinase kinase）,；MPL為骨髓增生性白血病病毒致癌基因（myeloproliferative leukemia virus oncogene）；RUNX1為runt-相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（runt-related transcription factor 1）,；DICER1為核糖核酸酶家族Ⅲ（ribonuclease type Ⅲ）,；ST18為腫瘤抑制性基因18（suppression of tumorigenicity 18）

miRNA靶點(diǎn)在血小板生成中的作用相關(guān)文獻(xiàn)miR-155ETS-1，MEIS-1通過抑制巨核細(xì)胞的生成來減少血小板數(shù)量[19][23][24]miR-150C-MYB通過促進(jìn)巨核細(xì)胞的生成來增加血小板數(shù)量[20][25][26]miR-146aTRAF6,，IL-6,，TNF-ɑ，IFN-β,，IL-1β在巨核細(xì)胞核血小板生成過程中起調(diào)節(jié)作用[27][28][29]miR-34aMAPPK1通過促進(jìn)造血干細(xì)胞形成巨核細(xì)胞集落,，從而促進(jìn)巨核細(xì)胞核血小板的生成[21][22]miR-28MPL通過抑制巨核細(xì)胞的生成來減少血小板數(shù)量[30]miR-27a RUNX1聯(lián)合Runxl促進(jìn)巨核細(xì)胞生成,，增加血小板數(shù)量 [31]miR-125b-2 DICER1，ST18對(duì)巨核細(xì)胞的分化和血小板的生成起調(diào)節(jié)作用 [32]

四,、miRNA參與調(diào)控血小板功能的信號(hào)機(jī)制

有研究證實(shí)血小板內(nèi)miR-223含量的降低主要是通過核因子κB（nuclear factor-kappa B,，NF-κB）信號(hào)通路來促進(jìn)血小板增殖和活化，加速血小板血栓的形成,，導(dǎo)致了心血管疾病的發(fā)生[33],。NAGALLA等[17]研究報(bào)道m(xù)iR-200b通過抑制PRKAR2B基因的表達(dá)，從而阻斷環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶A（cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A,，cAMP-PKA）信號(hào)通路,，導(dǎo)致血小板黏附聚集，形成血小板血栓,。此外,，調(diào)控血小板活化和功能的信號(hào)通路還包括PI3K/Akt，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架等信號(hào)通路[32],。深入探究miRNA調(diào)控血小板活化功能的具體信號(hào)通路將有助于我們進(jìn)一步闡明血小板功能及相關(guān)疾病的分子機(jī)制,，為該類疾病的治療提供新思路。

五,、miRNA與血小板相關(guān)疾病的關(guān)系

2008年BRUCHOVA等[34]首次證實(shí)了與健康個(gè)體相比,，真性紅細(xì)胞增多癥患者多種miRNA異常表達(dá)，這表明miRNA可以作為血小板相關(guān)疾病的標(biāo)志物,。此外,，與血小板反應(yīng)性相關(guān)的疾病中，最近SHI等[33]發(fā)現(xiàn)miR-223可以作為高反應(yīng)性血小板的潛在調(diào)節(jié)靶物,，并且對(duì)心血管事件的發(fā)生具有強(qiáng)大的預(yù)測(cè)作用,。LUO等[35]通過對(duì)比健康個(gè)體和不同臨床分期糖尿病患者的血小板來源的miR-103b表達(dá)水平，并分析了這些表達(dá)水平的變化與其靶基因SFRP4之間的關(guān)系,，發(fā)現(xiàn)了血小板趨化的miR-103b可以負(fù)向調(diào)控2型糖尿病患者SFRP4 mRNA/蛋白的表達(dá),，這意味著miR-103b可以作為2型糖尿病早期診斷的新型標(biāo)志物。這些研究都進(jìn)一步說明了多種miRNA可以作為糖尿病,、缺血性腦卒中,、動(dòng)脈粥樣硬化、免疫性血小板減少癥等血小板相關(guān)疾病的一種潛在標(biāo)志物,。

六,、結(jié)論與展望

隨著研究的深入，在大量探究miRNA和血小板之間關(guān)系的研究中,，發(fā)現(xiàn)許多特異性表達(dá)的miRNA,，并揭示出了miRNA在血小板的生成、血小板的功能以及與血小板相關(guān)的血液系統(tǒng)性疾病中都起到了重要的調(diào)控作用,。因此,，對(duì)血小板相關(guān)miRNA表達(dá)和功能的探究將幫助我們進(jìn)一步了解血小板相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制,。然而目前將miRNA用于評(píng)估抗血小板治療效果的臨床研究數(shù)據(jù)還比較匱乏，因此明確血小板相關(guān)的基因及其調(diào)控機(jī)制,，通過作用于特異的miRNA靶向干預(yù)來預(yù)防和治療血小板相關(guān)的疾病,，將會(huì)有更加廣闊的應(yīng)用前景。我們相信,，隨著研究的深入,，miRNA有望成為新型的抗血小板藥物的重要組成部分，并根據(jù)基因的表達(dá)差異,，為患者進(jìn)行個(gè)體化的抗血小板治療,，從而提高患者生存率，改善患者的生活質(zhì)量,。

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（本文編輯：范基農(nóng)）

Research progress of the relationship between microRNA and platelet

CHEN Shuying1,，SHI Chaohui2，LIN Yong1.
（1.　Department of Clinical Laboratory,，Huashan Hospital,，F(xiàn)udan University，Shanghai 200040,，China,； 2. Guizhou Medical University，Guiyang 550004,，Guizhou,，China）

Abstract：MicroRNA（miRNA） is 22-nucleotide noncoding single-stranded RNA. Its main function is to regulate gene expression after transcription,，so as to participate in regulating biologic activity. Though platelet has no cell nucleus,，it plays an important role in hemostasis and coagulation processes. Understanding the role of platelet production and activity deeply will provide new ideas for the treatment of platelet-related blood systemic diseases.

Key words：Platelet；MicroRNAs,；Generation,；Activation

文章編號(hào)：1673-8640（2016）011-0997-05

中圖分類號(hào)：R446.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A　

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2016.011.016

作者簡(jiǎn)介：陳淑英，女，1989年生,，碩士,，技士，主要從事神經(jīng)免疫研究,。

收稿日期：（2015-10-16）