來源丨醫(yī)學(xué)界急診與重癥頻道

膿毒癥和膿毒性休克是住院病患死亡的主要原因，每年世界數(shù)百萬人死于膿毒癥,，隨著醫(yī)學(xué)的長足進展,，致死率依然高達(dá)25%。臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究使得我們愈來愈了解膿毒癥的病態(tài)生理學(xué)與最佳治療方針,，然而,，科學(xué)研究的成果若沒有依照循證醫(yī)學(xué)的原則加以整理成可供臨床實踐的方針，就不容易真正普遍執(zhí)行改善膿毒癥病患的存活,。

自2004年起,，國際相關(guān)醫(yī)學(xué)會專家齊聚一堂，訂立了第一版以實證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的膿毒癥治療指南——膿毒癥存活運動（SSC）：嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克疾病管理指南,。歷經(jīng)2008和2012年修訂,，SSC指南已經(jīng)成為臨床醫(yī)師治療膿毒癥病患最重要的參考，研究也顯示,，指南建議在世界各地的廣泛實踐已經(jīng)大幅改善膿毒癥的治療成績,。

距2012時隔四年，臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究又累積了大量文獻(xiàn),，改變我們對膿毒癥的看法,，經(jīng)核心專家系統(tǒng)性文獻(xiàn)搜索與評讀，將高質(zhì)量的新證據(jù)納入,，發(fā)展成最新的2016年指南,，本文將指南建議做一個重點系統(tǒng)性的解讀，分析相較于前版的重大改變以及指南建議所依據(jù)的科學(xué)證據(jù),，期使忙碌的急診重癥醫(yī)師能夠迅速掌握新指南精華,。

膿毒癥新定義

自從2001年起國際主要相關(guān)醫(yī)學(xué)會將膿毒癥定義為全身性炎癥反應(yīng)(SIRS, Systematic Inflammatory Reaction Syndrome)，由于定義簡單,、明確,、與臨床吻合,，此定義發(fā)表后廣為臨床醫(yī)學(xué)界所使用。SIRS的組成部分包括心跳過速,，呼吸急促,，高熱或體溫過低、以及外周血白細(xì)胞計數(shù)異常,。只要符合二個以上標(biāo)準(zhǔn),，即可定義為全身炎癥反應(yīng)。但是在住院患者中SIRS幾乎無處不在,，許多良性或與感染無關(guān)的病況,，也都符合SIRS條件。因此SIRS對膿毒癥的診斷沒有足夠的特異性,。2016膿毒癥-3新定義的重大變化是廢除SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn),。根據(jù)新定義，膿毒癥為宿主對感染的免疫反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙,。為標(biāo)準(zhǔn)化器官功能障礙的臨床評估,，新定義將危及生命的器官功能障礙定義為SOFA（器官衰竭計分）急性變化2分或更高。

膿毒性休克是屬于膿毒癥的次群,，新診斷標(biāo)準(zhǔn)包括膿毒癥與輸液無反應(yīng)性低血壓,，血清乳酸水平大于2 mmol/L，且需要血管加壓劑維持平均動脈壓65 mmHg以上,。由于SOFA計分在重癥監(jiān)護室外并無完整記錄,，新定義另外發(fā)展出quick SOFA計分，適用于重癥監(jiān)護室以外環(huán)境使用,。quick SOFA診斷標(biāo)準(zhǔn)只包含意識障礙（昏迷指數(shù)未滿15分）,、低血壓（收縮壓＜100 mmHg)、和呼吸急促（呼吸速率＞22/分或血氧飽合低于94％）,。只要符合二者加上有證據(jù)顯示感染,，就能定義膿毒癥,。qSOFA相較先前SIRS標(biāo)準(zhǔn)更簡易,，主要就是協(xié)助重癥監(jiān)護室以外醫(yī)師可以更快速辨識膿毒癥，更快速給予以實證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的治療,，提高存活率,。

膿毒癥就如同多重創(chuàng)傷或急性心梗一般，有黃金時間,，愈早診斷,，愈早期給予抗生素和輸液治療，存活率愈高,。

初始復(fù)蘇

舊指南強調(diào)瑞佛醫(yī)師(Emanuel River) 在2001年發(fā)展的早期目標(biāo)導(dǎo)向復(fù)蘇流程,，瑞佛醫(yī)師研究顯示,，膿毒癥6小時內(nèi)達(dá)成中心靜脈壓、平均動脈壓,、以及中心靜脈血氧濃度和尿量的指標(biāo),，可以改善膿毒癥患者死亡率近16%，然近年近年數(shù)個大型多中心隨機臨床試驗卻無法復(fù)制瑞佛醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的存活效益,，所以2016指南有關(guān)復(fù)蘇的建議大幅簡化,。

新指南只強調(diào)3小時內(nèi)應(yīng)給予每公斤30毫升的輸液，復(fù)蘇是否充足是動態(tài)的決策過程,，可以由乳酸濃度和其他血循動力指標(biāo)來決定是否進行二次復(fù)蘇,，新指南依舊建議平均動脈壓65毫米汞柱是初期理想的血壓目標(biāo)。

診斷

新舊指南都強調(diào)微生物培養(yǎng)的重要,，但是培養(yǎng)的體液標(biāo)本取得與不應(yīng)耽誤抗生素的投藥,。例如如果要取得腦脊髓液標(biāo)本，抗生素延遲不應(yīng)超過45分,，標(biāo)準(zhǔn)的血液培養(yǎng)要包含至少須氧和厭氧各一套,。懷疑血流導(dǎo)管感染的患者，至少有一套血培養(yǎng)必須從導(dǎo)管取得,，另一套自周邊血取得,。

抗菌藥物使用與感染源控制

新舊指南都強調(diào)在一個小時內(nèi)要給予經(jīng)驗性抗生素，如果必要時須結(jié)合多種覆蓋可能的致病原,，包括抗真菌藥物,。雖然指南建議經(jīng)驗性抗生素投藥求快且廣，但是也同時強調(diào)盡快降級或停藥,。醫(yī)師每天都應(yīng)重新評估降級抗生素的可能性,。只要有明確的微生物報告或是臨床有足夠的改善，就足以支持抗生素降級,。延長抗生素療程不但沒有額外好處而且容易產(chǎn)生抗藥性,，造成抗生素副作用。觀察性硏究甚至顯示,，提早降級的感染患者有較佳的預(yù)后,，可能的解釋是減少継發(fā)性真菌感染的可能。

和舊指南相較,，新指南額外強調(diào)的有3點,，第一、強調(diào)聯(lián)合抗生素治療和多重抗生素治療的差別,。第二,、建議特定疾病短期抗生素治療，第三、強化降鈣素原在膿毒癥診斷以及指引抗生素的角色,。

聯(lián)合抗生素和多重抗生素的差別是在于聯(lián)合抗生素結(jié)合2種不同機轉(zhuǎn)的抗生素針對特定細(xì)菌進行治療,，例如結(jié)合特治星（哌拉西林結(jié)合他唑巴坦）和氟喹諾酮治療革蘭式陰性菌，特治星針對細(xì)菌細(xì)胞壁,，氟喹諾酮則針對核酸,，彼此協(xié)同效應(yīng)加速細(xì)菌廓淸。多重抗生素則是結(jié)合多種不同類型抗生素,，目標(biāo)是擴大抗菌譜,，例如結(jié)合甲硝唑與第三代頭孢素以覆蓋腹內(nèi)感染可能的革蘭式陰性菌和厭氧菌。新指南只支持在膿毒性休克患者使用聯(lián)合抗生素,，不支持其他嚴(yán)重重感染或是菌血癥患者使用聯(lián)合抗生素治療,。

過往菌血癥需10至14天的抗生素療程其實并沒有高質(zhì)量臨床研究為基礎(chǔ)，僅是專家共識,，并沒有證據(jù)支持有臨床效益,，近年來比較短療程抗生素和長療程抗生素的膸機臨床試驗為我們帶來了新的視野，泌尿道感染,、非復(fù)雜性腎盂腎炎,、甚至腹內(nèi)感染都證實5日短效的抗生素療程在效用和安全性和傳統(tǒng)療程相仿。除了免疫妥協(xié)狀態(tài)患者,、無法引流的局部化膿,，或是金黃色葡萄球菌菌血癥，指南建議7至10日的抗生素療程即足夠治愈大部分膿毒癥患者,。

提早降級抗生素,，縮短抗生素流程是本版指南對抗菌治療最強調(diào)的精神之一，但是落實到個體病患決策,，病情差異大,，很難給予一致的抗生素療程建議。要落實個體化醫(yī)療,，就必須有一個明確的生物指標(biāo)反應(yīng)個別病患治療效果,，降鈣素原在過去十年來累積可觀的文獻(xiàn)證實使用降鈣素原對敗血癥患者縮短抗生素療程是安全的，其他生物指標(biāo)并沒有相關(guān)的證據(jù)支持可以安全地協(xié)助臨床決策縮短抗生素流程,。這點指南明確列為建議,。

新版指南進一步支持對于許多初使無法分辨的疑似膿毒癥患者，支持使用降鈣素原提早停用抗生素,。要提醒讀者的是,，膿毒癥停用抗生素的降鈣素原的標(biāo)準(zhǔn)不是等同于診斷膿毒癥的臨界值0.5 ng/ml,，而是0.25 ng/ml或0.1 ng/ml,。最近發(fā)表于柳葉刀感染雜志的一項大型研究表明，使用降鈣素原指導(dǎo)抗生素除了可以有效協(xié)助醫(yī)師縮短抗生素，同時,，縮短抗生素也帶來了存活的效益,，這個發(fā)現(xiàn)和觀察性硏究的發(fā)現(xiàn)一致。在另一個丹麥硏究顯示,，抗生素的過度使用導(dǎo)致呼吸器使用的延長,，肝、腎衰竭比率增加,，同時也增加真菌的感染,。

這些硏究改變了醫(yī)生的觀念，過去認(rèn)為對于抗生素對個人無害,，僅是影響抗藥菌生態(tài),，新的證據(jù)顯示，抗生素對器官損傷甚至存活都可能有直接的影響,。除了指引抗生素,，指南也支持使用降鈣素原進行診斷輔助。新引用的薈萃分析顯示降鈣素原在分辨炎癥癥候群和膿毒癥有接近80%的敏感度與特異度,，是目前已知診斷膿毒癥最準(zhǔn)確的生物指標(biāo),。

對于有明確感染源的患者，例如局部積膿應(yīng)該給予外科排膿引流,，非單靠抗生素治療,。懷疑血流導(dǎo)管感染患者，應(yīng)立即移除血流導(dǎo)管,。

輸液與輸血

指南過去建議,，使用晶狀液體做為主要復(fù)蘇液體，對于需要大量輸液有肺水腫之虞的患者唯一可選擇的復(fù)蘇膠狀液體是白蛋白,，指南不建議使用羥乙基淀粉或大分子醣或動物性蛋白質(zhì)膠體溶液,，這些溶液已被證實會導(dǎo)致較高比例的腎損傷和死亡。同樣的,，己經(jīng)有充足的證據(jù)支持保守的輸血,，指南支持除非病患有嚴(yán)重缺血性心臟疾病或是大量急性失血，應(yīng)嚴(yán)格遵守血紅素7mg/dL以下才輸血的原則,。過度輸血會導(dǎo)致較高比率的器官損傷和死亡,。

升壓劑與類固醇

對于膿毒癥低血壓患者升壓劑的首選目前依舊是正腎上腺素，第二線的升壓劑可以選擇血管收縮素和腎上腺素,，多巴胺只有在少數(shù)心率低沒有心律不齊風(fēng)險的患者才建議謹(jǐn)慎使用,。多巴酚丁胺的使用適用于血容正常與血壓正常卻有低灌流現(xiàn)象患者。類固醇則是建議對于升壓劑無效的膿毒性休克患者使用氫化可的松每日200毫克補充,，并不建議常規(guī)使用,。

血糖控制

嚴(yán)格的血糖控制對膿毒癥存活沒有幫助,，反而增加低血糖并發(fā)癥，建議在血糖連續(xù)2次測量180 mg/dL以上才需要使用連續(xù)型胰島素,，但是控制在180就可以,，不需嚴(yán)格至110，高血糖也是膿應(yīng)激反應(yīng)的一個表現(xiàn),。常用的床旁毛細(xì)血管血糖濃度檢測可能有誤差,，如果患者有動脈導(dǎo)管，應(yīng)從動脈導(dǎo)管取得血液樣本檢驗血糖值,，初始每1-2小時檢查一次,，穩(wěn)定后每4小時監(jiān)測一次。

透析治療與酸堿控制

透析治療建議使用于膿毒癥合并腎損傷符合透析適應(yīng)癥患者,，不建議用于單純肌酐上升或寡尿患者但沒有透析治療相關(guān)適應(yīng)癥,，例如肺水腫、酸血癥,、高血鉀,，若是病患有體液控制困難情況，建議使用連續(xù)型透析,，否則使用間歇型或連續(xù)透析皆可,。膿毒癥會導(dǎo)致乳酸酸血癥，但是隨著血循動力學(xué)改善,，乳酸酸血癥也會隨之改善,，除非酸血癥嚴(yán)重至pH值低于7.15，否則不建議使用碳酸氫鈉治療,。

機械通氣

對于膿毒癥引發(fā)急性呼吸窘迫癥候群患者,，使用低潮容積(6 毫升/公斤體重)、限制最高吸入壓(30 公分水柱),，高呼氣終端正壓(PEEP)的策略,，同時控制輸液，頭部抬高30至45度避免吸入或呼吸器肺炎,。若使用肌肉麻醉劑以48小時為限,。嚴(yán)重患者(PaO2/FiO2<>

血液凈化、免疫球蛋白,、抗凝血治療

三者都列為實驗性治療,，沒有足夠證據(jù)支持或否決他們的有效性。

雖然SSC膿毒癥指南已經(jīng)發(fā)表13年,，但是相較于中風(fēng)或是心肌梗塞指南,，臨床執(zhí)行率還是相對低落。主要原因之一是許多建議缺乏隨機試驗的數(shù)據(jù),，導(dǎo)致有關(guān)如何快速膿毒癥治療有相當(dāng)大的爭議,，一些臨床醫(yī)生質(zhì)疑快速治療的潛在好處,，不良反應(yīng)的可能性，以及在工作人員環(huán)境中挑戰(zhàn)性地實施這些努力經(jīng)常過度勞累,。

2017年5月剛發(fā)表在新英格蘭雜志的全紐州評估顯示，急診部門對嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者執(zhí)行指南建議3小時套組（測量乳酸,、給予抗生素前取得血培養(yǎng)標(biāo)本,、投予廣譜抗生素、和輸注30毫升/公斤晶狀溶液）治療的時間與院內(nèi)死亡率息息相關(guān),。說明膿毒癥是一個急癥,，實時辨識和快速依據(jù)指南原則治療膿毒癥是我們當(dāng)今醫(yī)學(xué)對膿毒癥最好的管理策略。

參考文獻(xiàn)

1.Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Crit Care Med. 2017 Mar;45(3):486-552.

2.Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, et al. Time to Treatment and Mortality duringMandated Emergency Care for Sepsis. N Engl J Med. 2017 May 21.

3.Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013 May;13(5):426-35.

4.Jensen JU, Hein L, Lundgren B, Bestle MH, et al.  Procalcitonin And Survival Study (PASS) Group. Kidney failure related to broad-spectrum antibiotics in critically ill patients: secondary end point results from a 1200 patient randomised trial. BMJ Open. 2012 Mar 11;2(2):e000635.

5.Jensen JU, Hein L, Lundgren B, Bestle MH, et al. Procalcitonin And Survival Study (PASS) Group.. Procalcitonin-guided interventions against infections to increase  early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit: a  randomized trial. Crit Care Med. 2011 Sep;39(9):2048-58.

6.de Jong E, van Oers JA, et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. 2016 Jul;16(7):819-27.