隆安元年（397年）,，尚書仆射王國寶,、建威將軍王緒倚仗當(dāng)權(quán)的會(huì)稽王司馬道子，因畏懼青兗二州刺史王恭,，圖謀削弱各方鎮(zhèn),，桓玄知道王恭面對王國寶亂政有憂國之言，故此勸說殷仲堪起兵討伐王國寶,，并派人勸說王恭,，推王恭為盟主。當(dāng)時(shí),，殷仲堪個(gè)人擔(dān)憂沒有孝武帝的支持,，自己被群眾認(rèn)為能力未達(dá)一州方伯的情況會(huì)被王國寶等人利用，終令他被調(diào)離荊州,?；感嗬眠@個(gè)擔(dān)憂勸說殷仲堪，但殷仲堪始終遲疑,。不過,，當(dāng)時(shí)王恭原來已決定主動(dòng)起兵，并聯(lián)結(jié)殷仲堪,，殷仲堪此時(shí)得報(bào),，于是答應(yīng)了響應(yīng)王恭。不久朝廷畏懼,，故殺王國寶,、王緒以息事寧人，王恭亦罷兵,。然而,，始終殷仲堪與桓玄始終沒有進(jìn)行實(shí)質(zhì)的軍事行動(dòng)。

王恭舉兵以后,，司馬道子憂慮王恭和殷仲堪的威脅,，于是引司馬尚之和司馬休之為心腹。隆安二年（398年）,，因著桓玄請求朝廷讓他任廣州刺史,，而司馬道子亦忌憚他,，不想他繼續(xù)長據(jù)荊州，于是下詔以他督交廣二州軍事,、建威將軍,、平越中郎將、廣州刺史,、假節(jié),。桓玄受命后卻不到職,。同時(shí)司馬道子聽從司馬尚之多樹外藩,，不料卻因削奪了豫州刺史庾楷都督地區(qū)而令其勸王恭再度舉兵，王恭遂于當(dāng)年聯(lián)結(jié)桓玄,、殷仲堪等舉兵討伐司馬尚之兄弟,，桓、殷亦奉其為盟主,。殷仲堪認(rèn)為王恭這次肯定成功,，于是積極參戰(zhàn)，更分五千兵給桓玄,，緊隨擔(dān)任前鋒的南郡相楊佺期順江南下,。楊、桓二人到湓口時(shí),，亦為討伐對象的江州刺史王愉逃奔臨川,，但被桓玄派兵追獲。及后雖然庾楷大敗給司馬尚之,，前來投奔桓玄,，但桓玄也于白石大敗朝廷軍隊(duì)。及后雖然王恭敗死,，但桓玄和楊佺期進(jìn)至石頭,，令司馬元顯回防京師，并命丹楊尹王愷守石頭城,。不過,，因?yàn)閯倓偙撑淹豕У?a data-lemma-id='3638379' target='_blank' >劉牢之率北府軍入援京師，桓玄和楊佺期因畏懼而撤回蔡州,，與朝廷軍對峙,。當(dāng)時(shí)司馬道子打算利誘桓玄和楊佺期，令二人倒伐攻擊殷仲堪,，于是以桓玄為江州刺史,，楊佺期為雍州刺史，而殷仲堪就被貶廣州刺史。此舉卻令殷仲堪大怒,，并命桓玄和楊佺期率兵進(jìn)攻建康。不過桓玄卻對任命十分高興,，打算接受,，卻猶豫不決。當(dāng)時(shí)殷仲堪從弟弟殷遹口中又聽聞楊佺期也決定受命,，于是開始撤軍,。隨著殷仲堪撤退，楊佺期部將劉系亦先行撤退,，桓玄等大懼,，又狼狽西退，直至尋陽（今江西九江市）追上殷仲堪,。殷仲堪既失荊州刺史,，倚仗桓玄為援；而桓玄本身亦要借助殷仲堪的兵力,，故此據(jù)勢相結(jié),，殷仲堪與楊佺期因著其家世聲望，共推桓玄為盟主,，皆不受朝命,。朝廷見此大家恐懼，唯有下詔安撫,，并讓殷仲堪復(fù)任荊州刺史,，請求和解。眾人于是受命返回駐地,。