第二屆EORTC胃腸道腫瘤會(huì)議上，由專(zhuān)家投票選出了直腸癌治療中最具爭(zhēng)議的若干問(wèn)題,，主要涉及治療前最佳影像學(xué)檢查,、新輔助治療適應(yīng)癥和類(lèi)型以及進(jìn)展期腫瘤的治療決策。由Lutz教授執(zhí)筆將經(jīng)專(zhuān)家討論的最重要的6個(gè)問(wèn)題的推薦及相關(guān)證據(jù)發(fā)表在EJC雜志上,。

局限期直腸癌的主要治療目的是以最少的并發(fā)癥獲得最小的局部復(fù)發(fā)可能,，治療策略的決定主要依據(jù)局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)內(nèi)鏡,、MRI和超聲內(nèi)鏡檢查明確,。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或淋巴侵犯風(fēng)險(xiǎn)很低的腫瘤，如CT1 sm1、無(wú)淋巴結(jié)侵犯,、無(wú)不良預(yù)后因素的直腸癌,，局部切除足矣，而擴(kuò)大手術(shù)切除-全直腸系膜切除（TME）用于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的直腸癌,，如MRI分期的T1-2或T3a,、EMVI（粘膜外血管侵犯）陰性且TME平面清晰。其余各期直腸癌都應(yīng)考慮多模式聯(lián)合治療,。

不過(guò)關(guān)于最合理的多模式聯(lián)合治療以及聯(lián)合治療的順序問(wèn)題一直爭(zhēng)議很大,，影響因素包括：粘膜外侵犯深度、距肛緣距離,、環(huán)周位置,、腫瘤距直腸系膜筋膜（MRF）距離、粘膜外血管或神經(jīng)侵犯,。直腸中上段≤T3b腫瘤是不確定性的典型范例,，如果腫瘤距MRF＞1mm則局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低。對(duì)于較晚分期直腸癌的治療ESMO指南認(rèn)為應(yīng)手術(shù)后行輔助治療,，而NCCN則更傾向于術(shù)前化療或聯(lián)合放化療,，并推薦所有術(shù)后患者行輔助治療。

通常術(shù)前治療優(yōu)選,，因其較輔助治療毒性更小,、局部控制更有效，術(shù)前可接受的治療包括短程放療（SCRT）,，然后立即手術(shù),，或含氟脲嘧啶化療聯(lián)合長(zhǎng)程放療（RCT），6-8周后再行手術(shù),。SCRT的依從性和短期毒性更優(yōu)，而聯(lián)合RCT則有降期潛能,。不過(guò)術(shù)后治療標(biāo)準(zhǔn)不如術(shù)前治療標(biāo)準(zhǔn)明確,，相關(guān)證據(jù)有限。術(shù)后RCT推薦用于所有未行術(shù)前治療的pT3/T4和/pN+腫瘤,，不過(guò)這個(gè)推薦可能并不適合很局限的疾病如T3,，或是上位直腸腫瘤。

治療前分期

除了臨床,、內(nèi)鏡和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢查外,，精確的治療前影像學(xué)分期是治療決定的最重要因素。絕大部分專(zhuān)家認(rèn)為MRI或MRI+EUS應(yīng)強(qiáng)制執(zhí)行,，而單獨(dú)EUS或CT檢查作用不大,，T1期腫瘤例外。MRI是檢查淋巴結(jié)受累的最佳影像學(xué)工具，表現(xiàn)為不規(guī)則邊界和混合信號(hào)強(qiáng)度,，現(xiàn)代高分辨率MRI對(duì)評(píng)估腫瘤侵犯深度能精確到1毫米以?xún)?nèi),。

MRI、EUS和CT對(duì)于淋巴結(jié)受累判斷的敏感性相似,，不過(guò)EUS只能用于直腸周?chē)馨徒Y(jié)評(píng)估,，CT用于檢查盆腔和后腹膜區(qū)域淋巴結(jié)，其準(zhǔn)確性與T分期和淋巴結(jié)大小相關(guān),。而高辨MRI能鑒別整個(gè)直腸系膜,、盆腔側(cè)壁淋巴結(jié)，形態(tài)學(xué)上混合信號(hào)強(qiáng)度和淋巴結(jié)邊界不規(guī)則的標(biāo)準(zhǔn)超過(guò)了大小標(biāo)準(zhǔn),，單獨(dú)采用大小決定是否轉(zhuǎn)移容易造成分期上調(diào),，而高分辨MRI時(shí)混合強(qiáng)度和外緣不規(guī)則是惡性疾病的最明顯特征。

盆腔側(cè)壁轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)生率為11%,，MRI檢測(cè)到盆腔側(cè)壁淋巴結(jié)受累時(shí),，患者總的無(wú)病生存（DFS）差，除非接受RCT,。MRI顯法淋巴結(jié)形態(tài)的敏感性很高,，大部分反應(yīng)性淋巴結(jié)緊鄰后方的直腸系膜筋膜。對(duì)標(biāo)本回顧分析顯示因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移造成環(huán)周切緣（CRM）陽(yáng)性的情況很少見(jiàn),，所以?xún)H僅因?yàn)榫o鄰直腸系膜筋膜的包被淋巴結(jié)存在而推薦新輔助治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,。此外MRI定義的CRM受累和EVMI都是獨(dú)立的預(yù)后因素。

表1直腸癌MRI分期最低技術(shù)要求與報(bào)告要求

聯(lián)合放化療或放療適用于所有T3直腸癌嗎,？

術(shù)前RCT或SCRT認(rèn)為是II和III期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療,，因其有擴(kuò)約肌保留潛能并降低單獨(dú)手術(shù)的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。很多MDT倡導(dǎo)SCRT或RCT用于所有直腸癌cT3的患者,，無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài),、腫瘤位置、與其它結(jié)構(gòu)關(guān)系以及腫瘤浸潤(rùn)程度如何,。但不采用RCT或是SCRT將有助于改善切口愈合,、較少發(fā)生吻合口瘺、避免長(zhǎng)期的放療毒性以及降低二重腫瘤風(fēng)險(xiǎn),。

原發(fā)腫瘤位置以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)治療決定很關(guān)鍵,，對(duì)容易切除、未檢測(cè)到淋巴結(jié)的中位直腸癌（cT3N0）,，多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為不是所有患者都需要聯(lián)合治療,；如果是cT3N0低位直腸癌，有必要進(jìn)行SCRT或RCT,；RCT是治療容易切除,、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中位直腸癌（cT3N+）的最佳選擇。

大部分專(zhuān)家認(rèn)為如果臨床分期“cN+”就應(yīng)進(jìn)行RCT,； MRI顯示CRM有風(fēng)險(xiǎn),、或需要大于TME術(shù)式的手術(shù)切除或臨床不可切除時(shí)，此時(shí)RCT治療可以降期,，因此應(yīng)選擇RCT治療模式,。而且專(zhuān)家們認(rèn)為有必要采用MRI標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分局部復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)，以細(xì)化治療,。

表2 根據(jù)MRI和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)中位直腸癌進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)

現(xiàn)有臨床研究未能顯示N0患者術(shù)前放療對(duì)總生存產(chǎn)生任何影響,，而挪威人群數(shù)據(jù)顯示pN0和CRM＞3mm患者的局部復(fù)發(fā)率低,；來(lái)自高質(zhì)量手術(shù)小組的研究表明當(dāng)MRI顯示腫瘤為容易切除且直腸系膜筋膜無(wú)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài),，省略放療后的局部復(fù)發(fā)率不足5%,。

有質(zhì)量的手術(shù)很關(guān)鍵，大部分局部復(fù)發(fā)反應(yīng)的都是不充分的直腸系膜切除,，現(xiàn)在最佳質(zhì)量TME手術(shù)的局部復(fù)發(fā)率不足10%,，無(wú)論患者是否接受放療。盆腔放療可導(dǎo)致直腸肛門(mén),、尿道和性功能障礙,、難以解釋的遲發(fā)心臟作用、骨盆不全骨折,、增加10年后繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等,。這些治療風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相平衡。

很多人質(zhì)疑RCT和SCRT的使用,，是因?yàn)橹委熤形词褂米懔咳砘煻視?huì)延遲ACT的使用,。目前關(guān)于直腸癌的研究性治療中都采用如下觀(guān)點(diǎn)：在新輔助環(huán)境下加入和/增強(qiáng)化療可能會(huì)獲得更好的結(jié)果，不過(guò)到底需不需要放療仍是需要解決的問(wèn)題,。

新輔助長(zhǎng)程放化療與SCRT敦優(yōu)敦劣,？

局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）的新輔助治療目的是減低局部區(qū)域性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)直腸系膜筋膜有影響的腫瘤進(jìn)行降期或便于保留擴(kuò)約肌,。長(zhǎng)程RCT或SCRT目前都在使用中,，SCRT最初設(shè)計(jì)是放療后1周進(jìn)行手術(shù)，最近延遲手術(shù)的方案正在評(píng)估中,。

表3 長(zhǎng)程RCT和SCRT比較

共識(shí)委員會(huì)討論了各種臨床情況下RCT和SCRT的適應(yīng)癥,，上1/3直腸癌不在討論之內(nèi),，其治療與結(jié)腸癌類(lèi)似,。

對(duì)容易切除、未檢測(cè)到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、需要聯(lián)合治療的中位直腸癌（cT3N0）,，有研究顯示SCRT和RCT的局部復(fù)發(fā)率相似，多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為此時(shí)SCRT可接受,，不過(guò)此組患者作為術(shù)前治療適應(yīng)癥受到質(zhì)疑是因?yàn)門(mén)ME的使用本身就能明顯減少局部復(fù)發(fā),。

超過(guò)一半專(zhuān)家認(rèn)為即便容易切除，RCT仍是中位,、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直腸癌（cT3N+）的最佳選擇,。雖然TME明顯降低淋巴結(jié)陽(yáng)性腫瘤的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但研究顯示TME分級(jí)差的患者盆腔復(fù)發(fā)率明顯高于質(zhì)量好,、CRM陰性,、淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，因此新輔助治療對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō)是恰當(dāng)?shù)?，尤其是?dāng)TME手術(shù)質(zhì)量無(wú)法保證且未實(shí)施術(shù)前MRI評(píng)估時(shí),。

下位直腸癌無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，多數(shù)專(zhuān)家也推薦RCT為最佳選擇,，即便是TME時(shí)代,、行新輔助治療后，低位直腸癌局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然很高,。距肛緣不足6厘米的低風(fēng)險(xiǎn)直腸癌不足一半,，但經(jīng)術(shù)前MRI分期能保證絕大部分患者的切緣干凈；MRI高危直腸腫瘤術(shù)前治療后如果MRI腫瘤退縮分級(jí)（TRG）良好且腫瘤自擴(kuò)約肌平面退縮,，那么pCRM 率可以為0%,；如果治療反應(yīng)差則有必要采用TME以外的手術(shù)方法以獲得陰性切緣。

SCRT的作用確立于上世紀(jì)90年代,，用于可切除早期直腸癌以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。那么SCRT能否彌補(bǔ)欠佳的手術(shù)技術(shù)呢？研究證實(shí)確實(shí)可以降低局部復(fù)發(fā),，但總生存無(wú)改善,，且轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。除SCRT外還可以進(jìn)行聯(lián)合放化療,，也可以改善區(qū)域控制,，但未轉(zhuǎn)化為DFS或OS優(yōu)勢(shì)，只有在不可切除進(jìn)展期或是邊界性可切除病例中RCT能改善切除率和DFS,。

在術(shù)前影像學(xué)分期可以明確潛在治愈性切除情況下,，RCT應(yīng)用越來(lái)越廣泛，特別是CRM結(jié)果不確定時(shí),。而SCRT后立即手術(shù)并不能獲得明顯的腫瘤回縮或病理學(xué)降期,，研究表明只有當(dāng)SCRT后超過(guò)10天以上進(jìn)行手術(shù)時(shí)才能觀(guān)察到T分期下降，進(jìn)一步延長(zhǎng)治療間隔至6周才能證實(shí)有降期作用,，但間隔最佳時(shí)間仍有待確定,，而且RCT中見(jiàn)到的腫瘤退縮是否可以在SCRT中重現(xiàn)仍不清楚。

總之專(zhuān)家推薦多數(shù)情況下當(dāng)適合新輔助治療時(shí),，長(zhǎng)程RCT優(yōu)于短程放療,，只有T3a/b N0且直腸系膜筋膜＞1 mm時(shí)才采用短程放療或無(wú)需治療。

輔助化療

多數(shù)直腸癌相關(guān)死亡是因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，ACT可用于直腸癌術(shù)后和圍手術(shù)期治療,，不過(guò)多數(shù)指南推薦術(shù)前RCT和術(shù)后ACT。EORTC多數(shù)專(zhuān)家不推薦ACT用于cN0/ypN0腫瘤,；初始淋巴結(jié)陽(yáng)性,、RCT后轉(zhuǎn)陰的腫瘤，是否進(jìn)行ACT,，專(zhuān)家意見(jiàn)各占一半,；組織學(xué)證實(shí)新輔助RCT后仍有陽(yáng)性淋巴結(jié)，大部分專(zhuān)家同意ACT,；約一半專(zhuān)家支持ACT方案中包含奧沙利鉑,；多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為應(yīng)完成ACT后再關(guān)閉結(jié)腸造口，以免影響ACT作用,。

在EORTC共識(shí)會(huì)議后,，有關(guān)ACT作用的研究公布了結(jié)果，數(shù)據(jù)不支持新輔助RCT和R0切除后,，中低位直腸癌進(jìn)行ACT治療,，無(wú)論T分期和淋巴結(jié)狀態(tài)如何。不過(guò)處于10-15厘米的上位直腸癌,，ACT可考慮用作淋巴結(jié)陽(yáng)性腫瘤（或是新輔助治療前cN+或是ypN+）的標(biāo)準(zhǔn)治療,，47%的專(zhuān)家認(rèn)為方案中應(yīng)包含奧沙利鉑。

術(shù)前長(zhǎng)程放化療后獲得完全治療反應(yīng)

RCT后一些患者獲得了完全臨床緩解,，這樣的患者可以不必立即手術(shù),，但應(yīng)頻繁隨訪(fǎng)。不過(guò)進(jìn)一步追問(wèn)這種“觀(guān)察與等待”策略對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性低位直腸癌是否同樣適用時(shí),，一半專(zhuān)家認(rèn)為即使密切隨訪(fǎng)也應(yīng)進(jìn)行輔助化療,，以避免手術(shù)治療，但關(guān)于局部切除是否也是一種選擇未進(jìn)一步討論,。

直腸癌伴同時(shí)肝轉(zhuǎn)移

直腸癌同時(shí)肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率約15%,，主要治療目的是完全切除所有原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，不過(guò)治療選擇與治療順序與臨床情況相關(guān),?；颊叽篌w可分為二部分,，一部分為初始可切除及潛在可切除，另一部分為不可能獲得原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全切除,。

對(duì)不可切除轉(zhuǎn)移性直腸癌,，主要治療目的是維持生活質(zhì)量，改善腫瘤相關(guān)癥狀,，降低治療相關(guān)副作用,。也就是說(shuō)如果原發(fā)腫瘤不能切除，無(wú)癥狀直腸癌和同時(shí)肝轉(zhuǎn)移患者不應(yīng)盆腔放療,，也不應(yīng)局部消融治療,，即使肝臟損害小且少。

不可治愈IV期結(jié)直腸癌切除原發(fā)腫瘤后死亡率1.3%-16%,，明顯高于通常情況下切除的死亡率,，因此傾向于保守治療，特別是無(wú)癥狀患者,。出現(xiàn)梗阻癥狀時(shí)結(jié)腸造口是有效的治療選擇,；姑息性盆腔放療的癥狀緩解率75%；SCRT聯(lián)合化療可替代80%有癥狀患者的姑息性手術(shù),；支架也可用于治療阻塞性直腸癌,，但內(nèi)鏡下支架對(duì)低位直腸癌作用有限，可能會(huì)產(chǎn)生明顯副作用,，不過(guò)支架術(shù)后恢復(fù)優(yōu)于造口,。

對(duì)潛在可切除患者，原發(fā)直腸腫瘤本身的治療包括SCRT或RCT后的手術(shù)治療,。多數(shù)同時(shí)肝轉(zhuǎn)移患者的直腸病變?yōu)檫M(jìn)展期,，因此似乎是術(shù)前RCT的適應(yīng)癥，不過(guò)標(biāo)準(zhǔn)RCT可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移病灶治療不充分,，而且原發(fā)腫瘤先行切除可能會(huì)因術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移灶切除時(shí)間進(jìn)一步延后,。所以專(zhuān)家們認(rèn)為RCT不是此類(lèi)患者的適應(yīng)癥。

可切除直腸癌行SCRT及延遲（4-8周）手術(shù)可使74%的腫瘤退縮,，且毒性較低,，它不但實(shí)現(xiàn)了局部控制，更重要的是有機(jī)會(huì)進(jìn)行全身治療,，對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病尤佳,。已有初步研究證實(shí)了上述方法的可行性。

單獨(dú)全身治療能誘導(dǎo)腫瘤明顯治療反應(yīng),，不過(guò)對(duì)有梗阻癥狀的直腸腫瘤應(yīng)當(dāng)行造口以避免因急診情況而影響治療進(jìn)行,。只有內(nèi)鏡下阻塞而無(wú)臨床癥狀的患者，造口似乎并無(wú)必要。不過(guò)專(zhuān)家們?nèi)酝扑]聯(lián)合治療作為初始治療,。

對(duì)可切除肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)手術(shù)治療策略是切除原發(fā)灶后再治療肝轉(zhuǎn)移,，該方法現(xiàn)已受到先切除肝轉(zhuǎn)移的挑戰(zhàn)，因?yàn)轭A(yù)后與肝轉(zhuǎn)移關(guān)系最密切,。而且先行肝轉(zhuǎn)移切除治療時(shí)更多患者能完成全部治療方案,，避免因直腸手術(shù)并發(fā)癥而延遲肝臟手術(shù)。EORTC部分專(zhuān)家認(rèn)為局部進(jìn)展期直腸癌的肝轉(zhuǎn)移小且可切除時(shí),，可在RCT前先行切除。

另一個(gè)爭(zhēng)議是肝臟轉(zhuǎn)移灶先行切除后,，原發(fā)腫瘤RCT治療后可能獲得完全緩解,，此時(shí)就只好行觀(guān)察等待策略。當(dāng)然原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶同時(shí)切除也是一種選擇,，但尚未進(jìn)一步比較研究,。

總之標(biāo)準(zhǔn)化的MRI或MRI+EUS是術(shù)前影像學(xué)檢查基石；早期,、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有限的腫瘤應(yīng)考慮手術(shù),，其它的則應(yīng)接受多模式聯(lián)合治療；如果需要新輔助治療,，則長(zhǎng)程RCT優(yōu)于短程放療,；對(duì)可切除同時(shí)肝轉(zhuǎn)移，治療策略是全身化療聯(lián)合短程放療聯(lián)合手術(shù),。

鏈接：

http://www./article/S0959-8049(16)32078-0/fulltext