生物通報(bào)道：2014年11月2日,，在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究,，為2型糖尿病的治療，提供了一種新方法,。在糖尿病動(dòng)物模型中,，這種治療方法可恢復(fù)血糖的自然控制。

糖尿病的發(fā)生,，是因?yàn)橐认賰?nèi)β細(xì)胞不能制造足夠數(shù)量的胰島素來控制血糖數(shù)量,。高血糖水平是所有糖尿病相關(guān)醫(yī)療問題的根源，這對我們的衛(wèi)生系統(tǒng)施加了一個(gè)巨大的負(fù)擔(dān),。

有壓力的細(xì)胞
在2型糖尿病中,，胰島素的生產(chǎn)不足，糖尿病的形式通常與肥胖有關(guān),，影響著大約1700萬澳大利亞人,，這種疾病的發(fā)生，是因?yàn)棣录?xì)胞變得有壓力,。這種壓力是由于制造胰島素的細(xì)胞需求量增加,，以及血液中高水平的脂肪和糖。

先前的研究已經(jīng)表明,，在糖尿病中,，來自免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)（稱為細(xì)胞因子），被釋放到β細(xì)胞周圍的環(huán)境中,，也會(huì)引起壓力,。

已有研究人員確定了新的致壓力細(xì)胞因子，并表明,，阻斷它們可部分改善血糖控制,，從而提供了一些新的治療靶標(biāo)。但是,，本研究的主要發(fā)現(xiàn)在于,，有一個(gè)特定的細(xì)胞因子，稱為IL-22,，當(dāng)將其喂給肥胖和糖尿病小鼠時(shí),，可保護(hù)β細(xì)胞免于壓力，完全恢復(fù)血糖控制,。

我們的主要挑戰(zhàn)在于,，確定IL-22是如何阻斷β細(xì)胞中的壓力。為了解釋這一點(diǎn),，我們需要回顧研究這些細(xì)胞做了什么,。

β細(xì)胞成群聚集在胰腺內(nèi),，稱為胰島。一般來說,，人的胰腺包含幾十萬個(gè)這樣的胰島,，每個(gè)胰島包含約200個(gè)β細(xì)胞。每一個(gè)β細(xì)胞每分鐘可制造大約100萬個(gè)胰島素分子,。一些快速算法將告訴你,，一個(gè)健康人需要制造多少胰島素，才能有效地控制血糖,。

在糖尿病中的β細(xì)胞,，最主要的壓力形式是氧化應(yīng)激，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí),，活性氧分子在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生,。氧化應(yīng)激可干擾細(xì)胞代謝，并激活免疫系統(tǒng),。

對糖尿病非常重要的是,，氧化應(yīng)激干擾蛋白質(zhì)（如胰島素）在一個(gè)專門細(xì)胞器（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）內(nèi)正確組裝成它們的合適結(jié)構(gòu)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可降低胰島素生產(chǎn),，警告免疫系統(tǒng),，甚至可以觸發(fā)β細(xì)胞自殺。

在這些過程開始時(shí),，IL-22可通過阻止氧化應(yīng)激的產(chǎn)生,，阻斷這些過程，這說明它能有效對抗形形色色的壓力誘導(dǎo)劑,。它關(guān)閉引起壓力的蛋白質(zhì)的編碼基因，而打開抗氧化蛋白的編碼基因,，去掉活性氧自由基,。

換句話說，IL-22對β細(xì)胞來說,，是一種強(qiáng)大的天然抗氧化劑,。但是，對糖尿病治療來說意味著什么,？

一種新型治療方法
目前,，2型糖尿病有許多不同形式的治療方法。其中一些方法,，努力讓β細(xì)胞制造更多胰島素,，而其他人則使用與胰腺無關(guān)的方法，例如,，降低肝臟中的葡萄糖生產(chǎn),，或者增加尿液中的葡萄糖排泄,。

雖然這些方法能夠降低血糖，但這些療法并不能真正解決潛在的問題,。大約40%的2型糖尿病患者依賴于注射胰島素,，來應(yīng)對餐后突然增高的血糖。

施用IL-22是一種完全不同的方法,，可以降低血糖,，同時(shí)保留β細(xì)胞并限制疾病的進(jìn)展。這種療法的吸引力在于,，它能解決疾病的根本基礎(chǔ),；IL-22允許系統(tǒng)通過生產(chǎn)高質(zhì)量有效的胰島素，而自然地控制血糖,。

糖尿病的另外一個(gè)關(guān)鍵特性是,，削弱肌肉、脂肪和肝臟中細(xì)胞對胰島素的反應(yīng),。我們發(fā)現(xiàn),，用IL-22治療小鼠，不僅恢復(fù)胰腺的胰島素適當(dāng)釋放,，而且還使胰島素敏感性恢復(fù)正常,。

我們大部分研究是在培養(yǎng)細(xì)胞或糖尿病小鼠中進(jìn)行的，但是它確實(shí)對于人類疾病的治療具有重要意義,。

通過與墨爾本的一個(gè)研究小組合作,，研究人員已經(jīng)獲得來自器官捐獻(xiàn)者的胰島，并表明,，IL-22也能保護(hù)人類β細(xì)胞免于壓力,。雖然這支持將這種療法用于人類糖尿病，但是,，在我們能夠?qū)L-22轉(zhuǎn)化成一種有效安全的療法之前,，還需要很多的工作要做。

有趣的是,，IL-22療法,，可通過我們還不完全了解的機(jī)制，引起肥胖小鼠體重減輕,。不用說,，如果它也能在超重的糖尿病患者中重復(fù)，這將是一種理想的效果,。我們希望這些研究結(jié)果,，將促進(jìn)開發(fā)新的方法來治療糖尿病，降低發(fā)病率并緩解疾病負(fù)擔(dān)。

（生物通：王英）

延伸閱讀：Cell子刊：糖尿病關(guān)鍵機(jī)制可能開始于大腦

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生物通推薦原文摘要：
Glycemic control in diabetes is restored by therapeutic manipulation of cytokines that regulate beta cell stress
Abstract: In type 2 diabetes, hyperglycemia is present when an increased demand for insulin, typically due to insulin resistance, is not met as a result of progressive pancreatic beta cell dysfunction. This defect in beta cell activity is typically characterized by impaired insulin biosynthesis and secretion, usually accompanied by oxidative and endoplasmic reticulum (ER) stress. We demonstrate that multiple inflammatory cytokines elevated in diabetic pancreatic islets induce beta cell oxidative and ER stress, with interleukin-23 (IL-23), IL-24 and IL-33 being the most potent. Conversely, we show that islet-endogenous and exogenous IL-22, by regulating oxidative stress pathways, suppresses oxidative and ER stress caused by cytokines or glucolipotoxicity in mouse and human beta cells. In obese mice, antibody neutralization of IL-23 or IL-24 partially reduced beta cell ER stress and improved glucose tolerance, whereas IL-22 administration modulated oxidative stress regulatory genes in islets, suppressed ER stress and inflammation, promoted secretion of high-quality efficacious insulin and fully restored glucose homeostasis followed by restitution of insulin sensitivity. Thus, therapeutic manipulation of immune regulators of beta cell stress reverses the hyperglycemia central to diabetes pathology.

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