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人類碰過(guò)各式各樣的疾病中,，癌癥十分難以對(duì)付,。癌癥不像一般傳染病，沒(méi)辦法以簡(jiǎn)單的手段治療,；它往往又是慢性疾病,，需要漫長(zhǎng)的療程,，許多一開(kāi)始有效的療法,，卻難以持續(xù)見(jiàn)效。癌細(xì)胞其實(shí)也是人體內(nèi)的細(xì)胞,，用某個(gè)角度看來(lái),，它們是寄居體內(nèi)的另一個(gè)狂人,，彷彿有自己獨(dú)立的生命。 癌癥也會(huì)演化,？ 為了治癒癌癥,，科學(xué)家研發(fā)出一種又一種武器，比方說(shuō)針對(duì)各色腫瘤細(xì)胞特製的標(biāo)靶藥物,，它的專一性高,，照理說(shuō)命中率比NBA球星史蒂芬．柯瑞（Stephen Curry）的罰球還準(zhǔn)，曾是治癒癌癥的希望,，然而幾年來(lái)的實(shí)戰(zhàn)考驗(yàn)中,，標(biāo)靶藥物的戰(zhàn)果卻沒(méi)有當(dāng)初預(yù)期的那麼理想[1]。
標(biāo)靶藥物不是沒(méi)用,，而是沒(méi)辦法持續(xù)有用。一些病例中,，標(biāo)靶療法在施行初期虎虎生風(fēng),，見(jiàn)癌殺癌、見(jiàn)瘤殺瘤,、見(jiàn)人……當(dāng)然會(huì)放過(guò),，很快就把腫瘤壓制下來(lái)，但戰(zhàn)果卻無(wú)法維持,，隨後腫瘤細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)抗藥性,，再也不怕本來(lái)有效的標(biāo)靶藥。這並非針對(duì)某些突變的特定案例,，而是普遍觀察到的現(xiàn)象,。 這種狀況跟蚊子演化出對(duì)殺蟲(chóng)劑的抗藥性非常相似，莫非腫瘤也會(huì)演化,？其實(shí)科學(xué)家早就知道腫瘤會(huì)持續(xù)改變,，適應(yīng)新的挑戰(zhàn)，這是演化的特徵沒(méi)錯(cuò),，只是不清楚腫瘤演化的方式與程度,。 癌癥有多複雜多變？ 近來(lái)蓬勃發(fā)展的DNA定序,，讓科學(xué)家得以深入探究癌癥細(xì)胞間的遺傳變異,，腫瘤細(xì)胞間的多樣性之大，具體地見(jiàn)於一篇2012年的論文[2],。這個(gè)研究從一位病患的腫瘤,，採(cǎi)取多個(gè)樣本定序整套基因組,，包括9個(gè)原發(fā)性腫瘤（primary tumor）、2個(gè)位於胸壁,、以及1個(gè)來(lái)自腎的轉(zhuǎn)移性腫瘤（metastatic tumor）的樣本,，比較不同位置腫瘤的遺傳差異。 
比較發(fā)現(xiàn),，來(lái)自同一位病患、同一個(gè)時(shí)期的不同腫瘤組織間,，明顯存在異質(zhì)性,，原發(fā)與轉(zhuǎn)移性腫瘤的細(xì)胞間有差異不難預(yù)期，然而即使是同樣來(lái)自原發(fā)性腫瘤的9個(gè)樣本,，仍各具有一些獨(dú)特的突變,，有些突變只出現(xiàn)在某些樣本中；相對(duì)的,，所有樣本一致具備的突變數(shù)目非常少,。這個(gè)結(jié)果表示，單一取樣多半沒(méi)辦法代表整個(gè)腫瘤,，針對(duì)特定突變?cè)O(shè)計(jì)的療法,，也不能只根據(jù)少數(shù)樣本遽下判斷，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞之間,，普遍存在差異,。 某些基因的突變，產(chǎn)生的表現(xiàn)型對(duì)腫瘤細(xì)胞至關(guān)重要,。這個(gè)論文還另外發(fā)現(xiàn),，相同的基因的確在不同樣本都產(chǎn)生突變，形成類似的表現(xiàn)型,，然而它們突變的DNA位置卻有所不同,，可見(jiàn)這些突變是獨(dú)立發(fā)生，擁有相似的表現(xiàn)型,，則是趨同演化的結(jié)果,。 對(duì)抗不斷適應(yīng)的癌癥，需要演化之光指引 儘管從外表看來(lái),，腫瘤組織自古神聖而不可分割,，由基因組定序結(jié)果判斷，腫瘤其實(shí)是由一群遺傳上大同小異的細(xì)胞組成,，類似自然族群是由一堆大同小異的個(gè)體構(gòu)成,。了解這個(gè)特性之後,，不難推論標(biāo)靶藥物失敗的緣由,。 
當(dāng)腫瘤碰上藥物時(shí)，當(dāng)中部分細(xì)胞,、甚至大部分細(xì)胞無(wú)法抵抗藥物,，然後它們就死掉了，於是醫(yī)師觀察到腫瘤縮??；然而藥物只能消滅它能夠殺死的那些細(xì)胞，沒(méi)辦法一次根除所有癌細(xì)胞,，所以即使大部分的腫瘤都被毀滅,，只要組織中仍存在漏網(wǎng)之魚(yú)，時(shí)間久後,，這些藥物打擊不到的細(xì)胞,，仍可恢復(fù)本來(lái)的規(guī)模，而且再也不畏懼本來(lái)有效的藥物,。 癌癥這種適應(yīng)藥物的狀況,，像極了配備足夠多樣性的自然族群，面對(duì)各種不利情境時(shí),，即使大部分個(gè)體都無(wú)能為力,，仍有少數(shù)能適應(yīng)並克服逆境的個(gè)體能夠存活，把血脈傳承下去的模式,。這正是生命世界中常見(jiàn)的演化模式,，要擊敗癌癥，勢(shì)必要從演化與適應(yīng)的角度思考戰(zhàn)術(shù),。 攻擊主幹,，放棄枝葉 某些治癌藥物，鎖定的目標(biāo)是腫瘤細(xì)胞上的特定基因突變,。演化是與時(shí)俱進(jìn)的累積過(guò)程,，新突變隨著時(shí)間累積，比較早誕生的突變,，位於演化樹(shù)的主幹,，比較晚的只會(huì)出現(xiàn)在分枝。由之前的例子可知,，即使絕大部分突變都出現(xiàn)在演化樹(shù)上「枝葉」的部分,，仍有少數(shù)已經(jīng)在主幹時(shí)就產(chǎn)生的變異,，因此所有樣本皆一致具備。假如藥物能針對(duì)位於主幹的早期突變打擊,，效果勢(shì)必會(huì)比攻擊枝葉更好,。  妥善控制,，保持平衡 傳統(tǒng)上有種治療癌癥的思維是，給予病人能承受的最大劑量,，期望在抗藥性產(chǎn)生前先一次斬草除根,，然而最近研究卻發(fā)現(xiàn)，所謂的「抗藥性」其實(shí)早就存在腫瘤組織之中,。 
抗藥性就像雨傘，雨天時(shí)傘很有用,，帶傘是個(gè)優(yōu)勢(shì),，但晴天時(shí)傘沒(méi)有用，帶傘只是負(fù)擔(dān),。事實(shí)上,，那些有抗藥性的細(xì)胞，在本來(lái)的腫瘤裡通常只是小眾,，等到藥物把頭好壯壯的鄰居殺光以後,，反而給了它們出頭的機(jī)會(huì)。了解這點(diǎn)後，有些科學(xué)家決定採(cǎi)取新的戰(zhàn)術(shù),，視治療後腫瘤的反應(yīng)適時(shí)切換不同療法,，避免擁有某種抗藥性的細(xì)胞獨(dú)大。 一種藥物治不好,，你為什麼不再用一種,？ 腫瘤組織內(nèi)的細(xì)胞異質(zhì)性大，沒(méi)辦法用一種療法一次殺光,，勢(shì)必有漏網(wǎng)之魚(yú),，那麼何不試試兩種療法交錯(cuò),？例如腫瘤中有A,、B兩種細(xì)胞，先以C藥消滅A種細(xì)胞,，此時(shí)C藥殺不死的B種細(xì)胞會(huì)成為主流,，C藥也就失效了；若是適時(shí)改換D藥,，及時(shí)痛擊B種細(xì)胞,，此時(shí)將換成A種細(xì)胞占有優(yōu)勢(shì)，那麼這時(shí)再改用C藥,，或許就能趁腫瘤尚未恢復(fù)以前,，徹底消滅。 
實(shí)際狀況當(dāng)然更加複雜,，但這個(gè)策略並非紙上談兵，今年發(fā)表的論文就報(bào)告了類似狀況的真實(shí)病例[3],，醫(yī)師替一位病人數(shù)次更換療法後,，意外發(fā)現(xiàn)腫瘤又變得對(duì)最早使用的藥物敏感。這個(gè)驚喜或許指引了醫(yī)師一條嶄新的治癌之道,。 最後要提醒各位,，以上都是過(guò)度簡(jiǎn)化的概念，現(xiàn)實(shí)中治療癌癥絕對(duì)沒(méi)這麼單純,。癌癥不簡(jiǎn)單,，演化更不簡(jiǎn)單。 參考資料：
撰文：寒波（作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》同名粉絲團(tuán),，歡迎參觀,、拍打、與餵食）
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來(lái)自： xmabing > 《醫(yī)療健康》
