附件2

抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

4．評(píng)價(jià)要求

4.1療效評(píng)價(jià)

感染性疾病的治療反應(yīng)表現(xiàn)為臨床癥狀和體征部分或完全恢復(fù)，影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)部分或完全恢復(fù)或改善,，以及病原菌部分或完全清除,。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征,，一般應(yīng)從臨床療效,、微生物學(xué)療效和綜合療效評(píng)定三個(gè)方面分別進(jìn)行，并綜合考慮,。在某些情況下,，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以僅對(duì)某一個(gè)或/和兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.1.1臨床療效

臨床療效是指在治療后訪視時(shí)對(duì)患者臨床治療反應(yīng)結(jié)果的最終判斷,，是基于比較患者用藥前和治療結(jié)束后訪視時(shí)的癥狀,、體征及非微生物學(xué)檢查指標(biāo)的基礎(chǔ)上做出的。

臨床療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)依據(jù)臨床試驗(yàn)的目標(biāo)適應(yīng)證病種而定,。一般而言,，對(duì)急性細(xì)菌性感染的治愈評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)在治療結(jié)束訪視(End-of-Therapy，EOT)時(shí)初步評(píng)價(jià),，繼而在治療結(jié)束后訪視（After-therapy visit）時(shí)最終進(jìn)行治愈評(píng)價(jià),。治療結(jié)束后訪視一般在治療結(jié)束后7～14天，但具體的評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)需分別參照各目標(biāo)適應(yīng)證臨床試驗(yàn)指南,。如對(duì)社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎病人的治療結(jié)束后訪視在治療結(jié)束后5～10天,，并需評(píng)價(jià)病人入組后28天的全因病死率。

對(duì)臨床療效的判定具體如下：

4.1.1.1臨床治愈

患者在治療結(jié)束后訪視時(shí)所有入選時(shí)的癥狀,、體征均已消失或完全恢復(fù)正常,，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；

實(shí)際情況下,，在某些適應(yīng)證中,，治療結(jié)束后訪視時(shí)可能仍會(huì)觀察到一些臨床癥狀或體征，或仍存在一些非微生物學(xué)指標(biāo)的異常,。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的,，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病，而不是提示活動(dòng)的感染,，則也可認(rèn)為是臨床治愈,。

4.1.1.2臨床無(wú)效

患者在治療結(jié)束后訪視時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化,；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施,。

需要注意的是，臨床治療反應(yīng)雖然可分為臨床治愈（clinical cure）,、臨床改善(clinical improve),、臨床無(wú)效(clinical failure)和臨床復(fù)發(fā)(clinical relapse)四種，但對(duì)于藥物治療結(jié)束后訪視時(shí)最終療效結(jié)果的判定,，一般仍分為臨床治愈和臨床無(wú)效兩種,。臨床治療反應(yīng)中的臨床改善主要用于決定患者是否繼續(xù)目前的治療或是調(diào)整治療方案，一般不用于治療結(jié)束后訪視時(shí)臨床療效的判定,。但是,，在罕見(jiàn)情況下，如果要用于臨床療效結(jié)果的評(píng)價(jià),，應(yīng)當(dāng)在制訂方案時(shí)有明確量化的定義（如詳細(xì)的評(píng)分系統(tǒng)等）,，達(dá)到一定程度可歸入治愈，否則應(yīng)歸入無(wú)效,。對(duì)于臨床治療反應(yīng)中的臨床復(fù)發(fā),，在藥物臨床試驗(yàn)的療效判定中分兩種情況,，如果患者在治療結(jié)束后訪視時(shí)或之前出現(xiàn)癥狀體征的惡化或臨床復(fù)發(fā),，則認(rèn)為是臨床無(wú)效,；如果患者在治療結(jié)束訪視后出現(xiàn)癥狀體征的惡化或臨床復(fù)發(fā),，則認(rèn)為是臨床治愈,。

4.1.2微生物學(xué)療效

微生物學(xué)療效主要是指在完成治療并經(jīng)過(guò)恰當(dāng)時(shí)間的訪視后，根據(jù)最終確定的微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況及敏感性測(cè)定情況對(duì)細(xì)菌清除,、敏感及耐藥情況的分析和判斷,。這種分析或判斷是以細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為依據(jù)的。通常血清學(xué)（僅用于無(wú)適當(dāng)培養(yǎng)方法的情況）或分子生物學(xué)（僅用于無(wú)適當(dāng)培養(yǎng)方法及血清學(xué)方法的情況）測(cè)定結(jié)果不作為微生物學(xué)療效評(píng)價(jià)依據(jù),。

微生物學(xué)療效分析應(yīng)特別注意試驗(yàn)中所分離的細(xì)菌并不一定是該感染性疾病的致病菌,，對(duì)那些可能被認(rèn)為不是或不被認(rèn)為是該感染性疾病的致病菌應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明,。納入微生物學(xué)療效的細(xì)菌應(yīng)該被認(rèn)為是該感染性疾病的致病菌,，療效分析具體如下：

4.1.2.1細(xì)菌清除情況

4.1.2.1.1清除

治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌。

4.1.2.1.2假定清除

對(duì)于臨床療效為治愈的患者,，在某些疾病癥狀體征的消失使得可培養(yǎng)的材料無(wú)法獲?。ㄈ纾狄?、皮膚膿液或分泌物）,，或者獲取標(biāo)本的方法對(duì)于康復(fù)的患者而言侵襲性過(guò)強(qiáng)，則認(rèn)為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除,。

為了分析的需要,，清除和假定清除合并計(jì)算清除率。

4.1.2.1.3未清除

治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌,。

4.1.2.1.4假定未清除

對(duì)于被判斷為臨床無(wú)效的患者,，其培養(yǎng)未作或不可能作的情況下，可假定致病菌未清除,。

為了分析的需要,，未清除和假定未清除合并計(jì)算未清除率。

4.1.2.1.5其他

菌群交替,、二重感染,、復(fù)發(fā)、定植等也是微生物轉(zhuǎn)歸的常見(jiàn)結(jié)果,，在進(jìn)行微生物學(xué)療效分析時(shí),，也應(yīng)該予以關(guān)注并進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.1.2.2藥物敏感性測(cè)定

4.1.2.2.1紙片法藥敏測(cè)定

測(cè)定試驗(yàn)藥和對(duì)照藥對(duì)臨床試驗(yàn)中獲得的臨床分離菌的藥敏,，進(jìn)行敏感性分析,。

4.1.2.2.2最低抑菌濃度（MIC）測(cè)定

臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí),，對(duì)于臨床分離菌應(yīng)按照確定的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行試驗(yàn)藥、對(duì)照藥和其他相關(guān)抗菌藥的MIC測(cè)定,，分析MIC50,、MIC90以及MIC范圍等。

4.1.2.2.3細(xì)菌耐藥情況

對(duì)試驗(yàn)藥物的耐藥情況進(jìn)行分析（應(yīng)包括試驗(yàn)中全部分離的細(xì)菌）,。

4.1.3綜合療效

綜合療效僅評(píng)價(jià)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性病例,，是指對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者的癥狀、體征,、影像學(xué),、實(shí)驗(yàn)室檢查以及病原檢查在治療前后的變化情況所進(jìn)行的綜合分析和判斷，是對(duì)臨床結(jié)果和細(xì)菌學(xué)結(jié)果綜合考慮后所進(jìn)行的評(píng)價(jià),。進(jìn)行綜合療效分析和判斷時(shí)的時(shí)間與臨床療效和微生物學(xué)療效分析和判斷的時(shí)間相同,，是在完成治療并經(jīng)過(guò)恰當(dāng)時(shí)間的訪視后進(jìn)行的。綜合療效分為痊愈和無(wú)效,。

4.1.3.1痊愈

患者在治療結(jié)束后訪視時(shí)臨床治愈,，且細(xì)菌清除或假定清除；

4.1.3.2無(wú)效

患者在治療結(jié)束后訪視時(shí)臨床無(wú)效或者細(xì)菌未清除,、假定未清除和部分清除,，或者兩者兼有。如果患者臨床和細(xì)菌學(xué)結(jié)果中的某項(xiàng)為無(wú)效而另一項(xiàng)缺失,，則綜合療效應(yīng)為無(wú)效,。

需要注意的是，如果臨床療效和微生物學(xué)療效的一致性為100％,，則臨床療效,、微生物學(xué)療效和綜合療效的評(píng)價(jià)結(jié)果是相同的。然而在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中,，少數(shù)病例存在著臨床療效和微生物學(xué)療效一定程度的不一致性的情況,。此時(shí)，需要進(jìn)行深入分析并解釋,。

另外,，為便于撰寫(xiě)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證項(xiàng)（見(jiàn)“臨床試驗(yàn)與說(shuō)明書(shū)”）在綜合療效評(píng)價(jià)中，還應(yīng)按臨床分離出的細(xì)菌種類（詳見(jiàn)“微生物實(shí)驗(yàn)檢查要求”項(xiàng)下“菌種分組和特殊菌株分析”）列出每種細(xì)菌的綜合痊愈例數(shù)和綜合痊愈率（即感染該細(xì)菌且訪視時(shí)可滿足綜合療效評(píng)價(jià)痊愈標(biāo)準(zhǔn)的特異性感染病例數(shù)/訪視時(shí)所有的可滿足綜合療效評(píng)價(jià)痊愈標(biāo)準(zhǔn)的特異性感染病例數(shù)）,。

4.2安全性評(píng)價(jià)

對(duì)于臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常均需詳細(xì)記錄,，對(duì)其與研究藥物的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)所有不良事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行判斷,。對(duì)于臨床試驗(yàn)中正常的癥狀,、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查或其他特殊檢查也要進(jìn)行恰當(dāng)分析,，以發(fā)現(xiàn)其中包含的安全性信號(hào),。

4.2.1不良事件

無(wú)論與研究用藥是否有關(guān),，凡是在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有臨床意義的異常均為不良事件（AE）。對(duì)于所有不良事件均需描述其發(fā)生時(shí)間,、持續(xù)時(shí)間,、處理措施和轉(zhuǎn)歸，判斷其嚴(yán)重程度,，并需評(píng)價(jià)其與研究藥物的關(guān)聯(lián)性,。

4.2.1.1 不良事件的嚴(yán)重程度

不良事件的嚴(yán)重程度分為輕,、中,、重度，可參照以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：

4.2.1.1.1輕度：輕微自覺(jué)癥狀,，可耐受,，不影響日常生活活動(dòng)，癥狀呈一過(guò)性,，在繼續(xù)用藥期間自行緩解,，無(wú)需治療。

4.2.1.1.2中度：癥狀較明顯,，影響受試者日常生活活動(dòng),，癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可自行緩解或?qū)ΠY治療后緩解,。有可能干擾研究用藥的使用,，如需減少藥物劑量或停藥等。

4.2.1.1.3重度：受試者機(jī)體功能受損,，失去正常工作,、生活能力，癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),，需停藥并經(jīng)適當(dāng)處理后方能緩解,。

4.2.1.2 嚴(yán)重不良事件

導(dǎo)致死亡、危及生命,、需住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間,、導(dǎo)致持續(xù)的或嚴(yán)重的殘疾或機(jī)能不全、導(dǎo)致先天性畸形或出生缺陷,、癌癥的不良事件屬嚴(yán)重不良事件（SAE）,。

一旦發(fā)生SAE，研究者應(yīng)立即采取治療措施,，以保障受試者安全,，并在SAE發(fā)生24小時(shí)內(nèi)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)及各有關(guān)主管部門。

4.2.1.3 重要不良事件

是指除SAE以外發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥,、減少劑量和/或?qū)ΠY治療）的臨床不良事件或?qū)嶒?yàn)室檢查的明顯異常,。

4.2.2不良事件與研究藥物的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)不良事件的發(fā)生與研究藥物使用是否有合理的時(shí)間順序,，藥物反應(yīng)類型以及停藥后反應(yīng)是否減輕、消失或重現(xiàn),，將不良事件與研究藥物的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定有關(guān),、很可能有關(guān)、可能有關(guān),、可能無(wú)關(guān)和肯定無(wú)關(guān),。前三者視作為與研究藥物可能有關(guān)，評(píng)價(jià)為藥物的不良反應(yīng)（ADR）,。

不良事件與研究藥物關(guān)聯(lián)性具體如下：

4.2.2.1肯定有關(guān)：具有使用研究藥物的證據(jù),，不良事件的發(fā)生與研究藥物使用有合理的時(shí)間順序，不良事件以研究藥物解釋比其他原因解釋更為合理,。停藥反應(yīng)陽(yáng)性,，重復(fù)用藥（如果可行）反應(yīng)陽(yáng)性。

4.2.2.2很可能有關(guān)：具有使用研究藥物的證據(jù),，不良事件的發(fā)生與研究藥物的使用有合理的時(shí)間順序,。不良事件以研究藥物解釋比其他原因解釋更為合理。停藥反應(yīng)陽(yáng)性,。

4.2.2.3可能有關(guān)：具有使用研究藥物的證據(jù),，不良事件的發(fā)生與使用研究藥物在時(shí)間上的相關(guān)性合理。不良事件也可用其他原因解釋,。停藥反應(yīng)陽(yáng)性,。

4.2.2.4可能無(wú)關(guān)：具有使用研究藥物的證據(jù)，發(fā)生的不良事件用其他原因解釋更合理,。停藥反應(yīng)陰性或不明確,。

4.2.2.5肯定無(wú)關(guān)：未使用研究藥物，或使用研究藥物和不良事件發(fā)生的時(shí)間無(wú)相關(guān)性,，或另有明確導(dǎo)致不良事件的原因,。

（五）藥物相互作用

抗菌藥物的藥物相互作用包括藥代動(dòng)力學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用和體外相互作用,，要根據(jù)藥物的特性來(lái)開(kāi)展相應(yīng)的研究,，認(rèn)識(shí)其他藥物對(duì)其抗菌譜、抗菌活性,、臨床反應(yīng)的影響以及配伍禁忌,。其具體的試驗(yàn)方法應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)來(lái)選擇。

（六）臨床試驗(yàn)與說(shuō)明書(shū)

臨床試驗(yàn)與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)密切相關(guān),，是說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)基礎(chǔ),。說(shuō)明書(shū)的【警告】、【適應(yīng)證】、【用法用量】,、【不良反應(yīng)】,、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】,、【特殊人群用藥】,、【藥物相互作用】、【藥物過(guò)量】,、【臨床試驗(yàn)】以及【藥代動(dòng)力學(xué)】等部分內(nèi)容均需從完成的臨床試驗(yàn)中獲取,。

一般而言，只有臨床數(shù)據(jù)足以支持可觀的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率,、可以反映出感染的種類和嚴(yán)重程度的情況下,，一個(gè)具體的適應(yīng)證才能被確認(rèn)。被納入適應(yīng)證中的細(xì)菌,，應(yīng)同時(shí)滿足兩個(gè)條件：一是這種細(xì)菌應(yīng)為某目標(biāo)適應(yīng)證的致病菌,，臨床治愈的病例數(shù)應(yīng)至少占該目標(biāo)適應(yīng)證觀察例數(shù)的10％（至少10例）,；二是該臨床治愈的病例的微生物學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除,。例如，如適應(yīng)證擬包括肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性肺炎,，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)至少包括10例或以上痰培養(yǎng)出肺炎鏈球菌的社區(qū)獲得性肺炎患者,，其臨床療效應(yīng)為臨床治愈，微生物學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除,。

某些情況下,，也可將少于（前一段中的定義的）10％（少于10例）病例的致病菌納入產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證。通常這些情況包括：（1）該致病菌在公認(rèn)的感染部位（但數(shù)量少于10％）,，在臨床試驗(yàn)研究中這種感染的數(shù)量符合一般人群中由于這些病原菌導(dǎo)致感染的百分比,；（2）在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)的致病菌中體外活性與其他更敏感致病菌至少相似；（3）在臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)的致病菌中的作用機(jī)制與其他致病菌相似,；（4）沒(méi)有科學(xué)數(shù)據(jù)提示由這些致病菌引起的感染的治療或患者預(yù)后有任何差異,。

未進(jìn)行臨床試驗(yàn)的目標(biāo)適應(yīng)證不得納入說(shuō)明書(shū)【適應(yīng)證】項(xiàng)。除了上述的特殊情況外,，對(duì)于其他病原菌所致的感染,，當(dāng)病例數(shù)不足10％（少于10例）時(shí)，說(shuō)明書(shū)【適應(yīng)證】不能包括此目標(biāo)適應(yīng)證,，但可以將詳細(xì)的臨床觀察情況在【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)下予以敘述,，為今后可能的臨床使用提供一定的基礎(chǔ)。

說(shuō)明書(shū)中推薦的【用法用量】應(yīng)與關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中使用的用法用量一致,?！静涣挤磻?yīng)】、【禁忌】,、【注意事項(xiàng)】等部分內(nèi)容則應(yīng)來(lái)源于針對(duì)產(chǎn)品完成的所有臨床試驗(yàn)及上市后的相應(yīng)信息,。

需要注意的是,，在說(shuō)明書(shū)中提供的體外微生物學(xué)數(shù)據(jù)僅供醫(yī)生用于比較抗菌藥物的體外抗菌活性，不能用于暗示藥品有效性,。

四,、名詞解釋

1.最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）：抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需藥物的最低濃度,，通常以MIC50和MIC90分別表示某種抗菌藥物抑制50％和90％受試菌生長(zhǎng)所需的MIC,。

2.最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration, MBC）: 在藥物敏感試驗(yàn)中，以殺滅細(xì)菌為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí),，在一批試驗(yàn)中能使活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低藥物濃度,。通常用MBC50 和MBC90來(lái)表示試驗(yàn)中能將50％或90％受試菌株的活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。

3.殺菌曲線（Time-kill curves）：即將細(xì)菌處于≥MIC的抗菌藥物濃度下觀察抗菌藥物的殺菌速度,。

4.抗生素后效應(yīng)（post–antibiotic effect, PAE）：是指細(xì)菌短期暴露于抗生素或抗菌藥后,，移除抗生素，在藥物濃度下降至低于對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）或消失后,，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng),。PAE的持續(xù)時(shí)間是將移除抗生素的實(shí)驗(yàn)組與未處理的對(duì)照組相比較，計(jì)算自移除抗生素至細(xì)菌恢復(fù)對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的時(shí)間（h）,。

5.亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)（PA-SME）：是指細(xì)菌暴露于高濃度（如10×MIC）抗菌藥后,，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加10倍（1log10單位）所需的時(shí)間（與對(duì)照組的差）,。PA-SME的意義與PAE相似,，不同的是將細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥后，繼續(xù)置于低藥物濃度（<>）下,，觀察其再生長(zhǎng)的延遲相,。PA-SME較之PAE更符合體內(nèi)情況，因?yàn)樗幬镞M(jìn)入機(jī)體后,，對(duì)于敏感菌而言,，總是藥物濃度先在MIC以上，然后隨著藥物清除,，藥物濃度逐漸降低至MIC以下,。

6.亞抑菌濃度（SIC）：是指藥物能發(fā)揮阻止微生物生長(zhǎng)以外的生物學(xué)作用但低于MIC的濃度。這些作用可以包括改變對(duì)粘膜表面粘附,、加速吞噬以及與其他抗菌藥物合用時(shí)抗微生物活性增強(qiáng)或降低,。

7.時(shí)間依賴性抗菌藥：此類抗菌藥藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性相關(guān)。通常藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌MIC的4～5倍時(shí),，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài),，繼續(xù)增高藥物濃度，其殺菌活性及速率并無(wú)明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過(guò)細(xì)菌MIC時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān),。當(dāng)藥物濃度低于MIC值時(shí),，細(xì)菌可迅速恢復(fù)生長(zhǎng)繁殖。該類藥物大多消除半衰期短,，PAE無(wú)或很短,。屬此類藥物者主要為青霉素類、頭孢菌素類,、碳青霉烯類,、氨曲南等β內(nèi)酰胺類抗生素。該類藥物PK/PD參數(shù)為%T>MIC,，即藥物濃度超過(guò)MIC時(shí)間占給藥間期的百分比,。

8.濃度依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度越高殺菌作用越強(qiáng)，通常均具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng),。體外抗菌試驗(yàn),、動(dòng)物感染模型與人體試驗(yàn)均顯示其PK/PD 參數(shù)為Cmax/MIC與AUC0-24/MIC。屬此類藥物者主要有氨基糖苷類,、氟喹諾酮類等抗菌藥,。

9.流行病學(xué)折點(diǎn)：又稱野生型折點(diǎn)（wild-type breakpoints），通常以野生型細(xì)菌MIC分布的MIC90作為折點(diǎn),。

10. 分析靈敏度（assay sensitivity）:是指臨床試驗(yàn)對(duì)有效治療,、次效治療和無(wú)效治療的區(qū)分能力,。其在優(yōu)效和非劣效試驗(yàn)中有不同的作用,。

五、參考文獻(xiàn)

1. FDA: Guidance For Industry: Developing Antimicrobial Drugs—General Considerations ForClinical.1998年7月.

2. FDA：Guidance For Industry: Evaluating ClinicalStudies Of Antimicrobials In the Division Of Anti-infective Drugs Products.1997年2月.

3. Tomas R.BeamJr,David N.Gilbert,and CalvinM.Kunin. General Guidelins For the Clinical Evaluation of Anti-Infective DrugProducts. Clinical Infectious Disease 1992,；15（Suppl）:S5-32.

4. MHLW. 抗菌薬臨床評(píng)価のガイドライン.http://www.mhlw.,1998-08-25.

5. ICH E8: General Considerations For ClinicalTrials 1997.

6. ICH E9: Statistical Principles For clinicalTrials 1998.

7. ICH E10: choice of Control Group in ClinicalTrials 2001.

8. 王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2006年1月第一版.

9. SFDA:化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2005年7月.

10. EMEA: Note For Guidance On Evaluation OfMedicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial Infections.2004年4月.

11. 汪復(fù),，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2012年9月第二版.

12. 張致平.微生物藥學(xué).化學(xué)工業(yè)出版社.2003年3月第一版.

13. 李家泰.臨床藥理學(xué). 人民衛(wèi)生出版社.1998年2月第二版.

14.  Caroline Smith, Carol Burley, Mick Ireson, TonyJohnson, Debbie Jordan, Sidonie Knight f,.Trevor Mason, Dan Massey, Julie Mossand Keith Williams. .Clinical trials of antibacterial agents: a practical guideto design and analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1998) 41,467–480.