筆者2010年畢業(yè)之后加入了HD,，在微生物線負(fù)責(zé)Meta，當(dāng)時(shí)HD剛發(fā)了一篇人腸道宏基因組參考數(shù)據(jù)集,，帶火了人腸道微生物群落的研究,，但是由于腸道菌群的研究始終停留在表面的相關(guān)上并沒(méi)有深入到機(jī)制層面，導(dǎo)致人腸道微生物群落的研究慢慢滅火,，加上自己在HD也處于迷失的狀態(tài),，因此2012年離開HD加入NH，當(dāng)時(shí)正好碰到技術(shù)緩慢進(jìn)步,，腸道微生物群落的16S多樣性研究則從Roche 454遷移到Miseq上然后是Hiseq2500,，這個(gè)遷移帶來(lái)了價(jià)格的急速下降，從之前的2000多降低到現(xiàn)在的400左右,，而宏基因組測(cè)序的價(jià)格則沒(méi)有降低太多,，雖然Illumina的測(cè)序儀已經(jīng)從Hiseq2000經(jīng)過(guò)Hiseq2500和Hiseq4000到了Hiseq X Ten的時(shí)代，原因在于宏基因組學(xué)的研究單個(gè)樣本的數(shù)據(jù)量就是5-6G,，測(cè)序成本在整個(gè)檢測(cè)中所占的比例不高,，因此儀器升級(jí)帶來(lái)的測(cè)序單價(jià)的降低并沒(méi)有太多的惠及宏基因組學(xué)研究，分析的成本在整個(gè)研究中占據(jù)太大的比重,，這些年分析并沒(méi)有太大的改變,，因此宏基因組的價(jià)格降低并不太多。在NH做銷售的那段時(shí)間仍然一直觀察著人腸道微生物群落的研究進(jìn)展,，入行的時(shí)候種在了微生物線,，已經(jīng)難以拔身，就這樣一邊做著銷售,，一遍觀察著腸道微生物群落的研究進(jìn)展,，時(shí)間就這樣到了2015年，突然人腸道微生物研究的再次變得火熱起來(lái),，CNS每個(gè)月都會(huì)有重磅的研究拋出來(lái),，驅(qū)動(dòng)這次熱潮的并不是純粹的生物人，更多的是以醫(yī)學(xué)研究為基礎(chǔ)由醫(yī)生驅(qū)動(dòng)的腸道微生物群落研究,，醫(yī)生之所以對(duì)腸道菌群的研究突然感興趣則是起源于糞菌移植的醫(yī)學(xué)實(shí)踐,。在醫(yī)院經(jīng)常碰到艱難梭菌感染導(dǎo)致的腹瀉，這種情況一般發(fā)生在大量使用抗生素后,，腸道原有的正常菌被抗生素大量殺死,，而艱難梭狀芽孢桿菌則容易進(jìn)化出抗生素耐藥性從而無(wú)法被殺死,，導(dǎo)致整個(gè)腸道菌群的平衡被破壞，病人腹瀉不止,，由于病人體內(nèi)的艱難梭狀芽孢桿菌已經(jīng)對(duì)抗生素產(chǎn)生了耐藥性且在整個(gè)腸道中占據(jù)優(yōu)勢(shì),，因此這個(gè)時(shí)候使用抗生素已經(jīng)無(wú)效，那么怎么辦,？

讓我們回過(guò)頭看2008年的一個(gè)病例,，2008年AlexanderKhoruts碰到了一位感染難辨梭菌（Clostridium difficile）的女士，不斷下痢,，在八個(gè)月內(nèi)瘦了60磅（27公斤）,，以多種抗生素治療均無(wú)效，只能坐輪椅,，包尿布,，生命垂危。醫(yī)生總是不能眼睜睜的看著病人生命垂危,，在翻閱之前的案例后,，最后決定采用糞便移植的方法治療這個(gè)病人，將她丈夫的糞便混以生理鹽水注射到患者體內(nèi),，患者的腹瀉在1天內(nèi)就停止了,。

AlexanderKhoruts并沒(méi)有停留在純粹的醫(yī)學(xué)實(shí)踐上，他對(duì)移植前后患者的腸道菌群進(jìn)行了研究,，發(fā)現(xiàn)糞菌移植可以重塑腸道菌群,，他的研究引起了很多醫(yī)生的興趣，在臨床上很多醫(yī)生開始嘗試通過(guò)糞菌移植來(lái)治療疾?。ú⒉粌H限于艱難梭菌感染,，還被用于肥胖、糖尿病等代謝性疾病和慢性?。┎⑶胰〉貌诲e(cuò)的效果,，終于2013年糞菌移植被寫入臨床指南用于醫(yī)治復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染，隨后美國(guó)FDA批準(zhǔn)糞菌移植作為研究型新藥監(jiān)管,。糞菌移植醫(yī)學(xué)實(shí)踐活動(dòng)催生了一個(gè)新的公司—糞便銀行（OpenBiome）,，他們負(fù)責(zé)收集、檢測(cè)糞便為美國(guó)122家醫(yī)院提供糞便微生物移植手術(shù)（fecalmicrobiota transplantation）所需的糞便樣本,。

糞菌移植被引入臨床并且得到承認(rèn),，從而重新激活了腸道菌群研究的熱情，從現(xiàn)實(shí)的角度來(lái)說(shuō)真的是多虧了醫(yī)生的嘗試,，不然腸道菌群的研究就真的慢慢死去,。雖然糞菌移植很有效，但是操作繁瑣無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化且對(duì)病人也是一個(gè)巨大的心理挑戰(zhàn),，這就驅(qū)使學(xué)界開始思考和研究：腸道菌群到底是由哪些菌組成的,？哪些菌是對(duì)與人的健康必不可少的,？是否有辦法把這些菌分離純培養(yǎng)做成膠囊？

看著外邊的熱鬧,，我也想?yún)⑴c這股熱鬧中,，加上在NH的道路走的也不是很順利，于是2016年就辭職出來(lái)了,。下面我描述一下自己對(duì)腸道菌群的看法,，寫在這里拋磚引玉，與各位好友一起交流,。

1.腸道菌群的市場(chǎng)到底有多大？

大家一窩蜂的鋪向人的基因組測(cè)序的市場(chǎng)的時(shí)候,，其實(shí)忽略了另外一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)小但是市場(chǎng)容量更大的市場(chǎng),，那就是腸道菌群檢測(cè)市場(chǎng)，這個(gè)市場(chǎng)有2個(gè)優(yōu)勢(shì)：（1）高頻,，當(dāng)然這個(gè)高頻是相對(duì)來(lái)說(shuō),，與個(gè)人基因組相比，腸道菌群所攜帶的宏基因組信息是不斷波動(dòng)的,，因此需要持續(xù)多次檢測(cè),。（2）干預(yù)方式，雖然現(xiàn)在腸道菌群的干預(yù)方式仍不能準(zhǔn)確有效,，但是至少益生菌,、益生元、飲食和藥物這些方向可以嘗試,，個(gè)人基因組檢測(cè)出來(lái),，估計(jì)就只有靶向藥物，但是靶向藥物的數(shù)量和效果都是有限的,，至于基因編輯,，這確實(shí)是非常有希望的前景，但是這個(gè)技術(shù)目前還不成熟,，想用在人身上還早著呢,，更何況這個(gè)技術(shù)還需要面對(duì)法律和倫理挑戰(zhàn)，想想轉(zhuǎn)基因的艱難困境吧,！如果我們把人自身看成一個(gè)主機(jī),，而腸道菌群看成外掛的化，那么修改外掛比較容易被大家接收,，但是在主機(jī)上動(dòng)手,，如果沒(méi)有絕對(duì)的把握，估計(jì)沒(méi)人干動(dòng)手,。

腸道菌群檢測(cè)的市場(chǎng)有多大,？只能做一個(gè)粗略的估算,，因?yàn)槲耶吘共皇菍I(yè)的市場(chǎng)調(diào)研的結(jié)論，假如能夠吸引5000萬(wàn)用戶加入到這個(gè)市場(chǎng)中,，一年進(jìn)行2次檢測(cè),，每次檢測(cè)的費(fèi)用在300元，那么整個(gè)市場(chǎng)空間就是300億,，這個(gè)檢測(cè)是持續(xù)的,，每年都可以檢測(cè)。假如每次檢測(cè)后可以帶動(dòng)200元的干預(yù)方案的消費(fèi),，那么整個(gè)合并起來(lái)就是500億的市場(chǎng),，真心不是一個(gè)小的市場(chǎng)。

腸道菌群檢測(cè)直接驅(qū)動(dòng)的市場(chǎng)是500億,，但是腸道菌群真正可以影響的市場(chǎng)則是更大,，當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)中5000萬(wàn)人的腸道菌群組成的數(shù)據(jù)的時(shí)候，就可以進(jìn)行深度挖掘了（比較不同區(qū)域的人的腸道菌群組成的差異,，不同年齡階段的腸道菌群組成的差異）,，挖掘出來(lái)的信息可以用于指導(dǎo)食品的生產(chǎn)和消費(fèi)策略（食品生產(chǎn)企業(yè)的分區(qū)投放、個(gè)人飲食的指導(dǎo)）,，由此產(chǎn)生更大的價(jià)值,。

2.現(xiàn)在的問(wèn)題是什么？

2.1 跨學(xué)科協(xié)同問(wèn)題,，腸道菌群的研究需要各個(gè)學(xué)科協(xié)同合作,，不能各自為戰(zhàn)，而現(xiàn)在的局面就是大家各玩各的,，只做自己擅長(zhǎng)的領(lǐng)域,，沒(méi)有系統(tǒng)配合。研究菌群組成的就一直在菌群上做,，不能深入下去進(jìn)行機(jī)制研究,，研究糞菌移植的則只是關(guān)注如何移植才更有效，研究益生菌的只是關(guān)注如何提升益生菌的效果,，大家做自己擅長(zhǎng)的領(lǐng)域這是好事,，但是缺乏溝通和交流的機(jī)制，導(dǎo)致每個(gè)分支都難以繼續(xù)玩下去,，需要協(xié)同配合,，才能解決問(wèn)題。

2.2 數(shù)據(jù)的不協(xié)同,，導(dǎo)致無(wú)法共用數(shù)據(jù)降低成本,，理論上每個(gè)樣本都有很多屬性可供挖掘和比較，但是現(xiàn)在的研究,，每個(gè)樣本產(chǎn)生的數(shù)據(jù)只是被挖掘一次便被廢棄了,，從而造成了極大的浪費(fèi),，每個(gè)項(xiàng)目都要采集樣本進(jìn)行檢測(cè)和分析，由于經(jīng)費(fèi)的限制,，每個(gè)項(xiàng)目的樣本數(shù)目都較小,，研究根本就無(wú)法得到有效的結(jié)果。舉一個(gè)例子：A,、B和C3個(gè)組分別研究血脂,、BMI和血壓與腸道菌群的關(guān)系，在現(xiàn)在的情況下每個(gè)小組分別收集100人的糞便進(jìn)行檢測(cè),，這樣得到的結(jié)論可信度不高,，但是如果三方聯(lián)合起來(lái)或者有個(gè)第三方機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)把所有的信息收集起來(lái),，同時(shí)把腸道菌群檢測(cè)完成,，然后再把對(duì)應(yīng)的信息派發(fā)給A、B和C,，這樣每個(gè)組的樣本數(shù)目就是300個(gè)，通過(guò)數(shù)據(jù)的共用把項(xiàng)目的樣本數(shù)做起來(lái),，降低科研成本,。

2.3 研究中參考系的不協(xié)同，因此我一直關(guān)注的腸道微生物群落的16S和宏基因組學(xué)研究,，還是以自己熟悉的領(lǐng)域舉例吧,！人類基因組學(xué)飛速發(fā)展，是因?yàn)槿祟惢蚪M很完善,，大家都是以數(shù)據(jù)庫(kù)共同的那個(gè)參考基因組做后面的分析,，分析的流程也已經(jīng)固定，因此不同的人做的項(xiàng)目得到的結(jié)果可以直接拿來(lái)使用和對(duì)比,，而人腸道宏基因組則比較坑爹,，還沒(méi)有一個(gè)非常權(quán)威和共建的參考數(shù)據(jù)庫(kù)，導(dǎo)致大家的分析就各自為戰(zhàn),，都自己組裝和注釋然后篩選差異基因,，分析的數(shù)據(jù)根本不能共用和比較，需要把數(shù)據(jù)下載下來(lái),，從頭開始按照自己的流程分析,。美國(guó)的HMP計(jì)劃和歐洲的MetaHIT計(jì)劃都建立了統(tǒng)一的參考數(shù)據(jù)集和分析流程，因此不同科研者的數(shù)據(jù)和分析結(jié)果可以相互借鑒和比較,，國(guó)內(nèi)BGI參與了MetaHIT計(jì)劃,，本來(lái)應(yīng)該可以做成中國(guó)版的人腸道宏基因組參考數(shù)據(jù)庫(kù)和標(biāo)準(zhǔn)的分析流程，供后來(lái)的研究者使用,，但是很可惜,，BGI的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型導(dǎo)致科研服務(wù)團(tuán)隊(duì)分崩離析而微生物團(tuán)隊(duì)也難以幸免最終我們沒(méi)有可以參考的人腸道宏基因組參考數(shù)據(jù)庫(kù)和標(biāo)準(zhǔn)的分析流程使用,，目前BGI還是有最全的人腸道宏基因組數(shù)據(jù)庫(kù)（>900萬(wàn)個(gè)基因，2014年完成）,，只是未能構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)的分析流程并且讓大家認(rèn)可,。

3.如何解決？

上面的3個(gè)問(wèn)題不解決,，那么人腸道宏基因組這塊肉就仍然處于蒸不熟煮不爛的狀態(tài),，我很想解決，但是能力有限,，空有這個(gè)心,，卻無(wú)濟(jì)于事。這篇文章寫在這里,，就是希望有緣人看到這篇文章,，可以組織起力量把上面的問(wèn)題解決掉，讓大家可以吃到這塊肉,。

【備注】我現(xiàn)在加入了基因幫,，目前在成都工作，對(duì)腸道菌群感興趣并且想在這個(gè)領(lǐng)域精進(jìn)的朋友,，可以加我的微信（mokelab）一起探討,，也可以直接掃描下面二維碼加我為好友。