急性缺血性腦卒中的治療

韓  巨　山東省千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師,，副教授

腦卒中已經(jīng)成為我國(guó)致死率和致殘率第一位的疾病，嚴(yán)重危害人們健康,，而缺血性腦卒中占80％以上,。急性缺血性腦卒中(AIS)的治療很具挑戰(zhàn)性，畢竟與心電圖快速診斷急性心肌梗死不同,，急性腦卒中除了臨床癥狀外,，還需要急診頭顱CT來(lái)區(qū)分缺血性還是出血性腦卒中。另外,，AIS的治療時(shí)間窗非常短暫,。目前唯一證實(shí)有效的治療是及時(shí)恢復(fù)閉塞血管的再通。1995年,，NINDS試驗(yàn)證實(shí)了靜脈用重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA能顯著改善所有AIS亞型的臨床預(yù)后,，1996年獲得美國(guó)食品與藥品管理局FDA批準(zhǔn)，但臨床應(yīng)用的時(shí)間窗僅限于3h之內(nèi),。由于rt-PA臨床應(yīng)用的時(shí)間窗過(guò)于短暫,，并且溶栓再通率還不能達(dá)到臨床期望，因此,，近年來(lái)血管內(nèi)治療得到了快速的發(fā)展給AIS的治療帶來(lái)了更多的希望,。

一、AIS的溶栓治療

(一)AIS溶栓治療的基礎(chǔ)是“半暗帶”理論  急性腦血管閉塞血流灌注減少導(dǎo)致氧和葡萄糖代謝障礙,，引起細(xì)胞外鈣和鈉離子內(nèi)流,、鉀外流，激活缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng),，如興奮性氨基酸自由基的釋放,，短時(shí)間內(nèi)即可造成細(xì)胞壞死。腦血管閉塞引起的腦缺血包括核心梗死區(qū)和周?chē)毖氚祹^(qū),，其中缺血半暗帶區(qū)細(xì)胞代謝處于靜息狀態(tài),，如果在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血流灌注,，細(xì)胞代謝可恢復(fù)正常，避免進(jìn)一步進(jìn)展為腦梗死,。而目前公認(rèn)的恢復(fù)血流灌注的時(shí)間窗為3h,。目前臨床可通過(guò)功能磁共振即彌散加權(quán)成像和灌注加權(quán)成像來(lái)檢測(cè)核心梗死區(qū)和半暗帶的存在。

(二)溶栓藥物  第一代溶栓藥物如鏈激酶和尿激酶由于不具有纖維蛋白特異性,，易引起過(guò)敏反應(yīng),，增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)外已經(jīng)不再應(yīng)用于溶栓治療,，但是,，尿激酶在國(guó)內(nèi)仍在廣泛應(yīng)用；第二代溶栓藥物rt-PA和尿激酶原具有更強(qiáng)的纖維蛋白特異性,，過(guò)敏反應(yīng)較少,，其中rt-PA是唯一被FDA批準(zhǔn)用于AIS的溶栓藥物，半衰期短,，46min,，由于能激活金屬蛋白酶、破壞血腦屏障,，有增加腦出血和腦水腫的風(fēng)險(xiǎn),。PROACT試驗(yàn)雖然證實(shí)了尿激酶原的臨床療效，但是沒(méi)有得到FDAR的批準(zhǔn),；第三代溶栓藥物RETEPLASE和TENECTEPLASE是rt-PA的修飾產(chǎn)物,，但目前僅在臨床試驗(yàn)應(yīng)用。與rt-PA相比半衰期長(zhǎng),，具有更高的纖維蛋白特異性,，腦出血和腦水腫并發(fā)癥預(yù)期要低；第四代溶栓藥物用基因技術(shù)生產(chǎn)的DESMOTEPLASE具有更高的纖維蛋白特異性,、無(wú)神經(jīng)毒性,，已經(jīng)在2～4期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用，應(yīng)用時(shí)間窗為發(fā)病后3～9ｈ,，最終試驗(yàn)結(jié)果尚未揭曉,。

(三)靜脈溶栓  雖然NINDS試驗(yàn)證明靜脈應(yīng)用rt-PA對(duì)急性腦梗死治療是一個(gè)突破，但是3h時(shí)間窗過(guò)于短暫,，因此,，2008年發(fā)表的歐洲急性卒中合作研究ECASS-驗(yàn)證了在3～4.5h時(shí)間窗內(nèi)靜脈應(yīng)用rt-PA的療效，結(jié)果表明,，治療后3個(gè)月[改良的Rankin量表(mRS)0～1分]明顯好于對(duì)照組,，病死率相當(dāng)，但出血并發(fā)癥高（2.4％vs0.2％）,。研究表明,，靜脈溶栓時(shí)間越短,，臨床療效越好。另外,，由于新的MRI技術(shù)如彌散和灌注MRI可以幫助選擇時(shí)間窗在3～6h而仍存在半暗帶（即彌散-灌注不匹配）的患者,，研究證明這部分患者仍能從靜脈溶栓治療中獲益。

(四)動(dòng)脈溶栓

1.動(dòng)脈溶栓的優(yōu)缺點(diǎn)  相對(duì)靜脈溶栓,，動(dòng)脈溶栓理論上的優(yōu)點(diǎn)有：纖溶藥物能直接注射到血栓里，能立即造影證實(shí)再通,，藥物劑量低,，出血風(fēng)險(xiǎn)小等；缺點(diǎn)有：準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng),，需要與介入放射醫(yī)師合作,，花費(fèi)高，可能帶來(lái)動(dòng)脈損傷,。

2.PROACT Ⅰ  試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī),、安慰劑對(duì)照研究。40例急性大腦中動(dòng)脈MCA閉塞患者在6h內(nèi)動(dòng)脈應(yīng)用6mg尿激酶原,，治療組再通率57％,，對(duì)照組14％；出血或臨床惡化治療組15％,，對(duì)照組7％,；2組患者均靜脈應(yīng)用了肝素。

3.PROACT Ⅱ  試驗(yàn)采用多中心隨機(jī)試驗(yàn)方法,，驗(yàn)證了6ｈ內(nèi)動(dòng)脈應(yīng)用尿激酶原對(duì)MCA再通的效果,。180例患者靜脈應(yīng)用肝素或靜脈應(yīng)用肝素加9mg尿激酶原（2h內(nèi)緩慢靜脈滴注，即使再通也注射到最大劑量）,，結(jié)果表明,，治療組再通率66％，對(duì)照組18％,；3個(gè)月時(shí)非殘疾率（mRS0～2分）治療組明顯好于對(duì)照組（40％vs25％）,。24ｈ內(nèi)出血及臨床惡化，治療組10.9％,，對(duì)照組3.1％,；病死率2組相當(dāng)。研究結(jié)果表明,，急性MCA閉塞的腦卒中患者6h內(nèi)動(dòng)脈應(yīng)用尿激酶原溶栓有效,。

4.日本MCA  閉塞局部介入溶栓試驗(yàn)(MELT)該試驗(yàn)在日本實(shí)施，采用6h內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)推注尿激酶,，首先推注120000U,，總劑量600000U,，部分再通和完全再通達(dá)到74％，3個(gè)月預(yù)后良好明顯好于對(duì)照組,，3個(gè)月病死率相當(dāng),，癥狀性腦出血2組相當(dāng)。因?yàn)?/span>rt-PA在該試驗(yàn)正在進(jìn)行時(shí)得到日本批準(zhǔn),，因此試驗(yàn)在納入114例患者后終止,。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，動(dòng)脈溶栓能改善3個(gè)月臨床預(yù)后,，雖然再通率較高,，但是，完全再通率仍很低,，MELT研究為5％PROACT研究為18％,。

5.動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓  靜脈溶栓失敗后可繼續(xù)行動(dòng)脈溶栓，動(dòng)脈溶栓也不能再通時(shí)可嘗試機(jī)械取栓,。據(jù)報(bào)道動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療AIS有效,。

二、機(jī)械取栓

靜脈溶栓并不能一定再通血管和提高臨床療效,，其成功率與血栓形成的解剖部位有關(guān),，開(kāi)通率分別為基底動(dòng)脈30％、頸內(nèi)動(dòng)脈末段6％,、MCAM1段30％,、M2段44％、頸內(nèi)動(dòng)脈和MCA串聯(lián)性閉塞27％,。治療失敗患者除了血栓負(fù)荷大,，還與血栓的組成成分有關(guān)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊用藥物很難溶解,。一般來(lái)講,，遠(yuǎn)端血管閉塞首選藥物溶栓，而近端大血管主干閉塞則首選機(jī)械取栓,。機(jī)械取栓的適應(yīng)證有：患者不適合藥物溶栓,，如外科手術(shù)后、藥物溶栓不能再通者,、患者有凝血障礙,、血栓鈣化、超過(guò)3～6h時(shí)間窗,；缺點(diǎn)有動(dòng)脈硬化使機(jī)械裝置難以到達(dá)血栓部位,、血管夾層或破裂、血栓破碎阻塞遠(yuǎn)端血管等。

(一)機(jī)械取栓裝置

1.MERCI  2004年FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)取栓裝置,。臨床試驗(yàn)證實(shí)MERCI在頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者再通率能達(dá)到53％,，39％患者臨床預(yù)后較好(mRS0～2分)。而MERCI不能開(kāi)通的患者臨床預(yù)后較好者僅有3％,，開(kāi)通組患者病死率30％,，而未開(kāi)通組病死率為73％。

2.Penumbra  2008年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用Penumbra為一抽吸裝置,，根據(jù)血管直徑不同有4種尺寸的抽吸導(dǎo)管,，結(jié)合分離器碎栓，同時(shí)在血栓近端抽吸血栓,，減少了遠(yuǎn)端栓塞的風(fēng)險(xiǎn),，現(xiàn)在分離器已經(jīng)更新為3Ｄ，為可回收支架裝置,，提高了血栓清除率。

3.可回收支架取栓裝置  為了避免急性期支架置入術(shù)后應(yīng)用強(qiáng)力抗血栓的藥物,，多家公司研制了可回收支架取栓裝置,，如CovidenEV3公司的SolitaireFR、Concentric醫(yī)療公司的TREVO以及其他多種類(lèi)似產(chǎn)品,。有研究報(bào)道,，應(yīng)用Solitaire支架置入治療18例AIS患者（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分平均為19分），時(shí)間窗為腦卒中發(fā)作后8h之內(nèi),，其中90％獲得再通,，血流達(dá)到TIMI2～3級(jí)，平均手術(shù)時(shí)間50min,，預(yù)后良好率（90ｄ時(shí)mRS評(píng)分0～2分）達(dá)45％,；10％的患者出現(xiàn)腦出血并發(fā)癥，20％的患者在隨訪(fǎng)期間死亡,。

(二)機(jī)械取栓的優(yōu)勢(shì)與不足　機(jī)械開(kāi)通裝置具有以下優(yōu)點(diǎn)：再通率高,、不破壞血腦屏障、無(wú)神經(jīng)毒性,。缺點(diǎn)有：需要熟練的神經(jīng)介入放射醫(yī)師,、價(jià)格貴、增加出血風(fēng)險(xiǎn)等,。但是,，閉塞血管的開(kāi)通并沒(méi)有降低患者的病死率，很多研究報(bào)道病死率在26％～36％,，盡管開(kāi)通率提高能促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù),。考慮與患者閉塞血管外的側(cè)支循環(huán)有關(guān)，好的側(cè)支循環(huán)具有維持腦組織存活的潛力,，一旦血管再通,，則為神經(jīng)功能的恢復(fù)提供了可能。另外,，如果近端大血管閉塞導(dǎo)致大面積腦缺血,，長(zhǎng)時(shí)間不能再通合并高血壓、糖尿病都會(huì)造成側(cè)支循環(huán)破壞,。

三,、卒中單元

AIS的治療近年來(lái)得到了快速的發(fā)展，但是,，閉塞腦血管的再通除了有效地溶栓治療,、機(jī)械取栓外，卒中單元的組織管理至關(guān)重要,。要重視以下環(huán)節(jié)：健康教育,，讓患者盡早認(rèn)識(shí)腦卒中的癥狀，讓患者知道AIS治療的時(shí)間窗,，腦卒中患者能得到優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)并提前通知醫(yī)院,，院前、院中路徑要組織有效,，醫(yī)院必須具有卒中單元,。

在卒中單元框架模式內(nèi)，要具備以下要素：有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師,、護(hù)士和物理治療師,；心肺功能監(jiān)護(hù)；腦卒中管理要程序化,；一體化急診系統(tǒng),，院內(nèi)診治組織有力；隨時(shí)可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和CT掃描等,。當(dāng)然,，卒中單元仍需要進(jìn)一步發(fā)展，如配備可移動(dòng)式CT盡早區(qū)分缺血還是出血,；發(fā)明有效的神經(jīng)保護(hù)藥物并立即應(yīng)用,；醫(yī)師診治和實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)在行CT的同時(shí)進(jìn)行以便節(jié)省時(shí)間；在時(shí)間窗內(nèi)盡早啟動(dòng)靜脈溶栓,，同時(shí)做好動(dòng)脈溶栓和機(jī)械取栓的準(zhǔn)備,，無(wú)論靜脈還是動(dòng)脈內(nèi)治療、無(wú)論是否成功,，進(jìn)行血管再通都要在重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)測(cè)72h,；神經(jīng)康復(fù)必須在卒中單元啟動(dòng)并一直持續(xù)到康復(fù)科或康復(fù)醫(yī)院,。因此，AIS成功的治療必須要有高度組織的臨床路徑,，如警示癥狀的早期識(shí)別,、院內(nèi)診治的良好組織管理、治療模式的個(gè)體化,、卒中單元內(nèi)的密切監(jiān)測(cè)和有效的康復(fù)治療等,，缺一不可。

試題

1.簡(jiǎn)述治療急性缺血性腦卒中的主要溶栓藥物,。

2.相對(duì)靜脈溶栓,，動(dòng)脈溶栓理論上的優(yōu)點(diǎn)有哪些？

3.卒中單元的組織管理應(yīng)加強(qiáng)哪些環(huán)節(jié)的重視,？