2017 年 1 月 ASCO 胃腸腫瘤研討會（GI）在美國舊金山召開。來自荷蘭萊頓大學醫(yī)學中心的 Maxime van der Valk 以 The InternationalWatch&Wait database (IWWD) forrectal cancer:An update 為題,，報道了國際直腸癌觀察& 等待數(shù)據(jù)庫 (IWWD) 的數(shù)據(jù)更新情況,。

這使得直腸癌「觀察等待」（Watch & Wait）或稱「等待觀察」（Wait & See）再次成為熱門話題。

IWWD 于 2014 年建立,，網(wǎng)址：http://www./ ,，2015 年 4 月開放注冊。截止 2016 年 8 月,，數(shù)據(jù)庫收集了來自 11 個國家 35 家醫(yī)療機構(gòu)的 802 例患者數(shù)據(jù),，是目前最大的直腸癌放化療后不手術(shù)的數(shù)據(jù)庫,。

該報告中，679 例患者是經(jīng)過放化療后臨床完全緩解（cCR）不進行手術(shù),。中位隨訪 2.6 年,。28% 的患者出現(xiàn)復發(fā)（96% 是腸腔局部復發(fā)，4% 是區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)）,；遠處轉(zhuǎn)移率是 7%,；3 年總生存率 92%，其中發(fā)生局部復發(fā)的患者為 87%,。生存數(shù)據(jù)與既往報道的接受手術(shù)的患者相當,，令人鼓舞。雖然該研究有統(tǒng)一的入組標準：化療和/或放療后 12 周內(nèi) cCR 患者可以加入該研究,。但是，該報告并沒有提供 cCR 的判定方法及標準,，而且屬于回顧性,、無對照的研究，因此證據(jù)級別不高,。是否還有更多的證據(jù)支持等待觀察,？我們來回顧一下。

目前關(guān)于「等待觀察」治療模式的報道相對較少,，早期主要來自于歐美國家,。

巴西學者 Habr  等 ^[1] 是探索「等待觀察」非手術(shù)治療策略的先驅(qū)，最早在 2004  年報道 265  例低位直腸癌（cT2-4）患者接受了以 5-FU  為基礎(chǔ)的術(shù)前同步放化療,，放療劑量為 50.4 Gy,，治療結(jié)束 8  周后進行系統(tǒng)臨床評價，其中 71  例（26.8%）達 cCR,，對這部分病人未行根治手術(shù),，而是給予嚴密觀察隨訪，平均隨訪 57.3  個月,，僅 2  例（2.8%）腸腔內(nèi)復發(fā),，3  例（4.2%）遠處轉(zhuǎn)移，5  年總存活率和無病存活率分別高達 100% 和 92%,。而臨床評價未達 cCR  的 194  例病人則接受根治手術(shù),，術(shù)后病理證實為 pCR 者 22  例（8.3%），這部分 pCR  病人 5  年總存活率和無病存活率分別為 88% 和 83%,，與非手術(shù)組相比未見明顯優(yōu)勢,。

隨后 Habr  等^[2]進一步擴大樣本量，共 361  例低位直腸癌（cT2～4）病人接受術(shù)前同步放化療,，臨床評價達 cCR  并維持 12  個月以上者 99  例（27.4%）,，對這部分病人給予「等待觀察」的治療策略,，平均隨訪 59.9  個月，其中 13  例（13.1%）腫瘤復發(fā),，5  例為腸腔內(nèi)復發(fā),，7  例為遠處轉(zhuǎn)移，1  例為局部復發(fā)伴遠處轉(zhuǎn)移,，5  年總存活率和無病存活率分別高達 93% 和 85%,，療效滿意。

盡管這兩項研究的結(jié)果非常理想,，但由于這種策略明顯顛覆了傳統(tǒng)的直腸癌治療理念,，而且作為回顧性研究證據(jù)力度不高，因此其研究并未受廣泛的關(guān)注,。

直到 2011 年,，來自荷蘭的 Maas Md 等^[3]在 JCO 發(fā)表了一項前瞻性非隨機對照試驗才引起廣泛關(guān)注。該研究入組患者共 192 例,，給予 50.4 Gy 放療同步吉西他濱化療,。新輔助治療 6～8 周后經(jīng) MRI 和內(nèi)鏡評估，cCR 為 11%,。有 21 例患者進入觀察等待組,，隨訪 25 個月后，只有 1 例患者出現(xiàn)局部復發(fā),。再予內(nèi)鏡下補救切除后獲根治,，其余病人均無病生存，2  年總存活率和無病存活率分別為 100% 和 89%,。對照組雖無局部復發(fā)病例,，但 1  例病人死于造口還納的并發(fā)癥，2  年總存活率和無病存活率分別為 91% 和 93%,。由于該研究病例數(shù)較少,，隨訪時間偏短，因此,，在局部復發(fā)和遠期生存方面尚缺乏說服力,。

2012 年美國 MSKCC 也報道了選擇性非手術(shù)治療的長期結(jié)果，該隊列是 Harba-Gama 之外最大的單中心研究,，4 年局部再發(fā)率為 26%,，所有再發(fā)患者都獲得補救性手術(shù)；4 年疾病特異生存率和 4 年總生存率均為 91%^[4],。  盡管不少研究前景良好,，但各研究間結(jié)果差異仍然較大。療效差異之大讓我們不得不審視這種策略的可靠性。

最近,，在 International Journal ofColorectal Disease 雜志發(fā)表了一篇薈萃分析關(guān)于《直腸癌新輔助同步放化療后臨床完全緩解采取等待觀察》的文章^[5],。作者搜索了 MEDLINE,EMBASE, CENTRAL, Web of Science, and Scopus 數(shù)據(jù)庫，截止到 2016 年 1 月 14 日,。每個研究的使用 Newcastle-Ottawa 質(zhì)量評估量表進行評估,。主要結(jié)果是 3 或 5 年的復發(fā)率（局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移）,  無病生存率 (DFS) 和總生存率 (OS)。

一共只有四個研究,，313 例 cCR 患者符合標準納入分析,。其中, 215 例患者完成了 TME 手術(shù)和 98 例患者接受了等待觀察。有趣的是,，這 4 篇文章均發(fā)布于 2015 年,，大多數(shù)的納入分析的患者來自亞洲人，主要為二期或三期直腸癌,。放療劑量 45~50.4 Gy,，放療期間化療藥物為靜脈注射 5 氟尿嘧啶或口服卡培他濱。

結(jié)果顯示：等待觀察組的 98 例患者中有 11 例局部復發(fā), 215 例 TME 手術(shù)組患者中只有 4 例出現(xiàn)局部復發(fā),。局部復發(fā) (LR) 的 RR = 0.18(95% 置信區(qū)間:0.06-0.55, P = 0.003),  具有統(tǒng)計學差異,。對于總體復發(fā)（局部復發(fā)+遠處轉(zhuǎn)移）, RR = 0.49(95% 置信區(qū)間:0.25-0.96, P = 0.04),  四個研究的 TME 組明顯低于等待觀察組，結(jié)果沒有異質(zhì)性,。

然而，TME 組和等待觀察組總生存率（0S）,  沒有顯著性差異,，HR = 0.76(95% 置信區(qū)間:0.47-1.23, P = 0.27),。

雖然從目前的證據(jù)顯示等待觀察可以成為直腸癌患者放化療后 cCR 策略之一。但是,，各大直腸癌診療指南（NCCN, ESMO, CSCO, 結(jié)直腸癌診療規(guī)范 2015 版）均未推薦,。到目前為止也沒有相關(guān)的 RCT 研究結(jié)果公布。而且,，該薈萃分析納入的 4 項研究，雖然是對照研究,，但它們各自的組間條件是不相等的,。所有等待觀察組的患者是 cCR 的患者，而與之對照的是術(shù)后 pCR 的患者,。雖然目前有嚴格的評價 cCR 的標準：MRI 顯示顯著縮小并無明顯腫瘤殘留或僅有纖維化,；MRI 未發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)；內(nèi)鏡下未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或僅有小殘余紅斑潰瘍或疤痕,；可疑部位活檢陰性,；直腸指檢未捫及腫物，腸壁柔軟,；CEA 處于正常狀態(tài),；任何小結(jié)節(jié),、潰瘍、腸壁僵硬或不規(guī)則均不應作為 cCR,。但是,，cCR 的患者中有部分并未達到 pCR。所以,，這樣的對照研究是有缺陷的。

總之,，等待觀察是直腸癌患者放化療后 cCR 最具挑戰(zhàn)性策略之一，筆者相信不久將會納入指南成為常規(guī)診療策略,。

本文作者：溫醫(yī)一院 李紹堂，點此進入作者專欄