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本文作者：孫誼 邢寶才本文發(fā)表于：中華肝膽外科雜志2014,20（3）:195-200 想了解結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的最新進(jìn)展嗎？想使更多的人也能有機(jī)會(huì)看到這些新進(jìn)展嗎,？請(qǐng)您關(guān)注我們,，您的轉(zhuǎn)發(fā)是我們最大的動(dòng)力！
醫(yī)師簡(jiǎn)介：孫誼,，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科副主任醫(yī)師,，專業(yè)方向：肝膽胰良惡性腫瘤腹腔鏡手術(shù)。
結(jié)直腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除的療效
結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤,。約一半的結(jié)直腸癌患者會(huì)在其病程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。對(duì)于出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者,，肝轉(zhuǎn)移的治療效果直接決定預(yù)后,。手術(shù)切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一方法，術(shù)后5年生存率可達(dá)41％,，10年生存亦有22％的報(bào)告,。肝轉(zhuǎn)移灶的個(gè)數(shù)是決定結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除預(yù)后的重要因素。既往曾有研究認(rèn)為手術(shù)切除4個(gè)以上的肝轉(zhuǎn)移灶并不能延長(zhǎng)生存,，因此將≥4個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶定為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的禁忌證,。近年來(lái)，隨著肝臟外科技術(shù)的進(jìn)步以及有效化療藥物和分子靶向藥物的出現(xiàn),，以手術(shù)切除為主的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療的療效得到極大提高,。一些傳統(tǒng)的治療理念正在逐漸被顛覆。本研究回顧性分析了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽外科結(jié)直腸癌多發(fā)肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除患者的病例,，探討了手術(shù)切除治療多發(fā)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果及影響因素,。1．研究對(duì)象：北京腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科2002年4月至2013年4月共手術(shù)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者239例，其中肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥4個(gè)者60例,。本研究對(duì)此60例多發(fā)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者2．手術(shù)前評(píng)估：全部患者術(shù)前常規(guī)行血細(xì)胞分析,、血生化肝腎功能,、凝血功能等檢查。肝轉(zhuǎn)移病灶常規(guī)行增強(qiáng)MRI和超聲造影檢查,。胸部CT及盆腔CT／MRI除外肝外轉(zhuǎn)移,。全部患者術(shù)前均進(jìn)行外周血癌抗原CEA、CAl99等胃腸道腫瘤標(biāo)記物檢測(cè),。3．圍手術(shù)期治療：根據(jù)患者術(shù)前評(píng)估結(jié)果,，不可切除肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療；可切除肝轉(zhuǎn)移臨床危險(xiǎn)評(píng)分(clinical risk score,，CRS)評(píng)分較高者推薦新輔助化療,?；熯x擇以?shī)W沙利鉑或伊力替康為主的方案，聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療(西妥昔單抗／貝伐珠單抗),。對(duì)于新輔助治療(轉(zhuǎn)化治療)患者,，每2個(gè)月復(fù)查影像學(xué)及腫瘤標(biāo)記物，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估,。通過(guò)轉(zhuǎn)化治療獲得手術(shù)機(jī)會(huì)或新輔助化療獲得明確療效即考慮手術(shù)切除,，而不等待最大療效出現(xiàn)。除非不能耐受或證實(shí)無(wú)效的患者,，術(shù)后均常規(guī)行輔助化療,。選擇術(shù)前證實(shí)有效的方案或以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案。4.隨訪:全組患者通過(guò)電話及就診記錄隨訪, 無(wú)失訪,。隨訪時(shí)間6.0~92.9個(gè)月,中位隨訪時(shí)間 15.3個(gè)月,。60例患者中男性32例,，女性28例,；年齡21～80歲，中位年齡56歲,。其中直腸癌24例,，結(jié)腸癌36例。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移46例,，異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移14例,。肝轉(zhuǎn)移數(shù)目4～12個(gè)不等，中位數(shù)6個(gè),。肝轉(zhuǎn)移呈雙葉分布51例,，9例局限于半肝內(nèi)。最大肝轉(zhuǎn)移病灶直徑0．1～11 cm,，中位3 cm,。合并肝外轉(zhuǎn)移10例，均同期或分期切除,。63．3％的患者術(shù)前行新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療(38例,，其中聯(lián)合靶向藥物治療22例)。2．手術(shù)情況：全組60例患者均行手術(shù)切除,，肝轉(zhuǎn)移一期切除57例,，分期切除(門靜脈栓塞或門靜脈結(jié)扎)3例。行半肝及半肝以上切除的23例(38．3％),。原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移同期切除10例,。手術(shù)切除聯(lián)合射頻消融4例(4個(gè)病灶均小于2 cm)，術(shù)前消融2例,，術(shù)中及術(shù)后各消融1例,。手術(shù)耗時(shí)75～600 min,，中位225 min。手術(shù)出血50～3200 ml,，中位225 ml,；7例患者手術(shù)輸血2～12單位濃縮紅細(xì)胞，中位4單位,。術(shù)后住院6～69d,，中位13 d。無(wú)圍手術(shù)期死亡,；術(shù)后發(fā)生Clavien分級(jí)l一2級(jí)并發(fā)癥9例,，3級(jí)并發(fā)癥13例。60例肝轉(zhuǎn)移共切除338個(gè)病理證實(shí)的轉(zhuǎn)移病灶,。55例R0切除,，4例聯(lián)合射頻消融后達(dá)到R0，1例腫瘤延伸至切緣(Rl切除),。肝門淋巴結(jié)清掃27例(45％),，合并肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。46例(76．7％)患者術(shù)后行輔助治療,。全組中位生存期(OS)35.2個(gè)月,。1年累積生存率89％，2年累積生存率65％,，3年累積生存率47％,，5年累積生存率28．2％。中位無(wú)病生存期(DFS)6．9個(gè)月,。1年累積無(wú)病生存率34.2％,，2年累積無(wú)病生存率13.8％。生存曲線見圖1,。生存超5年共2例,。其中1例復(fù)發(fā)后再切除2次，目前無(wú)病狀態(tài),，第一次肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后已滿8年,；另一例術(shù)后無(wú)病生存88個(gè)月。單因素分析顯示：原發(fā)癌突破漿膜,、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目>17個(gè)、肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑≥4 cm,、未行新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療,、半肝及以上的肝切除范圍、肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)未行再次切除等6項(xiàng)與生存較差相關(guān),，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。多因素分析：將上述6項(xiàng)代入COX模型進(jìn)行多因素回歸分析,。分析顯示肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目>7個(gè)和半肝及以上的肝切除范圍兩項(xiàng)是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。1,、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目是不是禁忌,？既往研究把≥4個(gè)(尤其是雙葉分布的)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶定義為不可切除的最主要的原因是當(dāng)時(shí)肝切除技術(shù)尚不成熟且沒(méi)有高效的化療方案，患者不能從手術(shù)切除獲益,。近年來(lái)肝臟外科的技術(shù)進(jìn)步使肝切除的位置不再有禁區(qū),，手術(shù)安全性極大提高，手術(shù)適應(yīng)證得以擴(kuò)大,。作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的唯一治愈手段,，手術(shù)切除適應(yīng)證的擴(kuò)大使得更多患者有了治愈希望。目前,，可切除肝轉(zhuǎn)移定義中轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù),、位置、分布等已不再是主要因素,，殘余足夠功能肝體積(確保血液灌注,、回流及膽道引流通暢)才是最重要的因素。本組患者中位生存期35．2個(gè)月,，5年累積生存率28.2％,，更有2例患者無(wú)病生存逾5年。與不能切除姑息化療的患者(中位生存期20個(gè)月左右,，5年生存率<>我們認(rèn)為：即使肝轉(zhuǎn)移灶≥4個(gè),，手術(shù)切除對(duì)患者仍有較大生存獲益。同樣的結(jié)論在Kornprat等的研究中也得到證實(shí),。結(jié)直腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移療效的提高與有效細(xì)胞毒藥物及分子靶向藥物的應(yīng)用密不可分,。一方面,，文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)直腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移(≥4個(gè))的手術(shù)切除率僅為10%左右，而切除率低則是此類患者預(yù)后差的最主要原因,。轉(zhuǎn)化治療使不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移腫瘤縮小,，轉(zhuǎn)化為可切除，提高了手術(shù)切除率,，改善預(yù)后,。另一方面，手術(shù)前新輔助治療可以有效控制甚至消滅亞臨床的微轉(zhuǎn)移,，減少?gòu)?fù)發(fā)而提高療效,。此外，新輔助治療后腫瘤體積以及相應(yīng)切除肝臟的體積的減小,，亦有助于改善患者的預(yù)后,。單因素分析顯示,，術(shù)前行新輔助治療或靶向治療的患者生存較好(68．5個(gè)月比33．5個(gè)月，P<>3,、肝轉(zhuǎn)移的數(shù)目和大小對(duì)預(yù)后的影響,？
肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑≥4 cm和肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù) ≥7個(gè)在本組病例單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)≥7個(gè)更是在多因素分析中影響生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往許多研究均有類似的結(jié)論：肝轉(zhuǎn)移的大小和個(gè)數(shù)是影響預(yù)后的重要因素,。腫瘤個(gè)數(shù)多,、直徑大說(shuō)明腫瘤負(fù)荷大，腫瘤負(fù)荷的大小直接影響預(yù)后,。對(duì)肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)4—6與≥7兩個(gè)亞組進(jìn)行比較顯示,，前者中位無(wú)瘤生存時(shí)間為8．6個(gè)月，后者為4．8個(gè)月(P=0．05),。肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<4 cm與≥4="" cm亞組患者的中位無(wú)瘤生存時(shí)間分別為11．0個(gè)月和5．0個(gè)月(p="">4,、多發(fā)病灶肝切除的方式對(duì)生存的影響？在多因素COX回歸分析中肝切除范圍也是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。分析顯示,，局部切除組中位生存時(shí)間為48．3個(gè)月，而半肝切除及以上組中位生存期僅20．4個(gè)月,，兩組的Kaplan—Meier生存曲線明顯分開,，局部切除組生存優(yōu)于半肝切除及以上組(P=0．016)。分析了兩組患者可比性,，結(jié)果顯示大范圍肝切除僅在手術(shù)時(shí)間(282．61 min比218．14 min),、手術(shù)出血(643．48 ml比248．65 m1)上劣勢(shì)明顯，在術(shù)后并發(fā)癥方面半肝切除及以上組高于局部切除組(47．8％比29．7％),，但P值>0．05,。 從腫瘤切除角度看，似乎半肝切除更有利于獲得滿意的切緣,，且有利于影像學(xué)檢查未見的亞臨床病灶的清除,。但是，根據(jù)報(bào)道肝切除術(shù)后,，體內(nèi)產(chǎn)生的諸如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子,、表皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子的作用對(duì)于生存和復(fù)發(fā)的影響可能更大,。這些生長(zhǎng)因子在導(dǎo)致肝細(xì)胞快速增殖的同時(shí),，刺激腫瘤細(xì)胞促其生長(zhǎng)的作用更甚。類似的情況在門靜脈栓塞(PVE)中也能觀察到：Elias發(fā)現(xiàn),，右肝門靜脈栓塞后,，左肝代償增大的同時(shí)，左肝內(nèi)腫瘤增速更快。Kokudo發(fā)現(xiàn),，PVE后切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的Ki-67指數(shù)明顯高于未經(jīng)PVE而直接切除者。總之,，大范圍肝切除導(dǎo)致多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子大幅上調(diào),，刺激亞臨床腫瘤病灶迅速生長(zhǎng)，形成復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，可能是半肝切除及以上組預(yù)后差的重要原因之一,。  5、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后治療,？結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率非常高,，尤其是多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的患者。本組有86％(實(shí)際復(fù)發(fā)43例,，14例無(wú)病生存隨訪未達(dá)到2年)的患者術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,。肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的再次切除是改善此類患者生存的有效手段。本組病例單因素分析顯示肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后復(fù)發(fā)再次切除能有效延長(zhǎng)患者總體生存期(再切除組平均生存期為72．5個(gè)月,，未切除組為35．6個(gè)月),。在多因素分析中該項(xiàng)的P值為0．056十分接近于獨(dú)立的預(yù)后因素。此結(jié)果印證了肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)再次切除對(duì)于延長(zhǎng)生存的重要意義,。結(jié)腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移切除前往往存在亞臨床病灶,，這些病灶術(shù)后的發(fā)展是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因。如前述,，有效的圍手術(shù)化療和靶向治療可以消滅這些亞臨床病灶,，減少?gòu)?fù)發(fā)。術(shù)后密切隨訪及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶,，對(duì)于合適的患者行再次切除(或消融)也是此類患者改善預(yù)后的重要手段,。此結(jié)果與其他許多學(xué)者的報(bào)道相似。在肝切除技術(shù)進(jìn)步和擁有高效化療及靶向藥物的今天,，結(jié)直腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移即使≥4個(gè)病灶,，手術(shù)切除仍能使這部分患者獲益，甚至獲得長(zhǎng)期生存,。但病灶數(shù)≥7仍提示預(yù)后不良,。肝轉(zhuǎn)移能夠局部切除的應(yīng)盡量避免行半肝切除，以獲得更好的生存,。
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科是國(guó)內(nèi)最早進(jìn)行大腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究的科室之一,，在邢寶才教授的帶領(lǐng)下，不論是外科手術(shù)技巧還是綜合治療理念,，近10年來(lái)一直走在國(guó)內(nèi)前列,。我科倡導(dǎo)新輔助化療、轉(zhuǎn)化治療、輔助化療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療,，積極開展參與組建結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移多學(xué)科診治團(tuán)隊(duì)(MDT),，同時(shí)與國(guó)內(nèi)外多家診治中心進(jìn)行多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)。每年接診大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者約100例,，目前已經(jīng)有300多例大腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者在我科接受了手術(shù)治療,，其中有接近一半的患者存活超過(guò)5年，近3年未發(fā)生圍術(shù)期死亡,。
出診時(shí)間： 
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