摘要：妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,，SLE）屬于高危妊娠,，容易出現(xiàn)母嬰不良結(jié)局。選擇適宜的妊娠時(shí)機(jī),，孕期合理用藥,，多學(xué)科共同監(jiān)測母兒情況，規(guī)范和加強(qiáng)對SLE患者的妊娠管理,，適時(shí)終止妊娠,，可以改善妊娠結(jié)局。

關(guān)鍵詞：妊娠,；系統(tǒng)性紅斑狼瘡,；時(shí)機(jī)；管理,；妊娠結(jié)局

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,， SLE）多見于育齡期女性,，是一種自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織?。?］,。近年來其發(fā)病率有增高趨勢，我國曾行大樣本流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)SLE的患病率為70/10萬,，婦女中高達(dá)113/10萬［2］,。該病好發(fā)于育齡女性，因有強(qiáng)烈的生育要求,，如何改善SLE妊娠結(jié)局一直是研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn),。雖然通過多學(xué)科合作及努力，妊娠丟失率已經(jīng)從43％下降到17％［3］,，SLE已不再是妊娠的絕對禁忌證,，但是妊娠和分娩可導(dǎo)致SLE病情活動及惡化，增加了妊娠并發(fā)癥和母兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。因此，本文將重點(diǎn)討論SLE妊娠的幾個(gè)關(guān)鍵問題以及管理策略,，以期控制病情和改善母嬰結(jié)局,。

1 SLE的診斷及SLE病情活動性的評估以及判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)以及SLE活動性判斷標(biāo)準(zhǔn) 目前普遍采用美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）1997年推薦的分類標(biāo)準(zhǔn)，包括頰部紅斑,、盤狀紅斑,、光過敏、口腔潰瘍,、累及2個(gè)或以上外周關(guān)節(jié)的非侵蝕性關(guān)節(jié)炎,、漿膜炎、腎臟病變,、神經(jīng)病變,、血液學(xué)異常、抗雙鏈DNA抗體陽性等免疫學(xué)異常以及抗核抗體滴度異常,。以上11項(xiàng)分類標(biāo)準(zhǔn)中,，符合4項(xiàng)或者4項(xiàng)以上者，在除外感染,、腫瘤和其他結(jié)締組織病后,，即可診斷為SLE，其特異度和敏感度分別達(dá)95％和85％,。其中免疫學(xué)檢查異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義［2］,。

SLE活動性判斷標(biāo)準(zhǔn)主要有SLE疾病活動指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）,，SLE活動測定標(biāo)準(zhǔn)（systemic lupus activity measure,，SLAM），英國狼瘡小組評估標(biāo)準(zhǔn)（Britishisles Assessent Group）等。其中以SLEDAI最為常用,，其將判斷病情的各項(xiàng)指標(biāo)按照受累程度分為2～3個(gè)等級積分,，0～4分為基本無活動；5～9分為輕度活動,；10～14分為中度活動,；≥15分為重度活動［4］。

1.2 主要免疫學(xué)改變

1.2.1 抗核抗體 抗核抗體滴度可作為SLE篩查及判斷病情活動指標(biāo),，文獻(xiàn)報(bào)道妊娠合并SLE患者在早,、中,、晚孕期的抗核抗體陽性率分別為100%,、67%,、67%［5］,。值得注意的是,，其他自身免疫疾病患者及部分正常人,、患慢性炎癥或急性病毒感染者也可能出現(xiàn)抗核抗體陽性,。因此,，抗核抗體在SLE的診斷方面尚缺乏特異度,。

1.2.2 抗雙鏈脫氧核糖核苷酸抗體（anti-doublestranded DNA,，抗ds-DNA） 大約70%的SLE患者抗ds-DNA抗體陽性，該抗體陽轉(zhuǎn)或滴度升高可反映病情活動情況,，抗ds-DNA抗體在診斷SLE時(shí)較抗核抗體特異度更高［6］,。

1.2.3 抗Sm抗體 抗Sm抗體是SLE的標(biāo)志性抗體，其特異度可高達(dá)99%,，但敏感度僅為25%,。該抗體陽性與孕婦疾病活動無明顯關(guān)系，但可引起胎兒或新生兒的心內(nèi)膜纖維化,，從而導(dǎo)致心肌傳導(dǎo)完全性阻滯［7］,。

1.2.4 抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APL） 主要是抗心磷脂抗體（anticardiodiolipin antibody,，ACL）和狼瘡抗凝物（lupus anti-coagulant,，LA）等致磷脂依賴性凝血功能異常的自身免疫性抗體簇，在SLE患者中的陽性率約為50%［8］,?？沽字C合征是指由抗磷脂抗體引起的以動、靜脈血栓形成,、反復(fù)妊娠丟失為主要表現(xiàn)的臨床病變,，而SLE則是最常合并抗磷脂綜合征的疾病。

1.3 SLE病情程度的評估 凡孕期無皮疹,、紅斑,、脫發(fā),、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎,、血管炎,、肌炎、漿膜炎,、心,、腦、腎和神經(jīng)損害等多種臨床表現(xiàn),，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定者,，為SLE無活動，即SLE控制期和穩(wěn)定期,。出現(xiàn)一種或多種SLE的臨床表現(xiàn),，實(shí)驗(yàn)室檢查提示血小板、白細(xì)胞,、紅細(xì)胞減少,、尿蛋白增加、腎功能異常,、抗ds-DNA抗體水平升高,、補(bǔ)體水平下降等異常者，為SLE活動期［9］,。

1.3.1 輕型SLE 患者癥狀輕微，主要表現(xiàn)為光過敏,、皮疹,、關(guān)節(jié)炎或輕度漿膜炎，無明顯內(nèi)臟損害,。

1.3.2 重型SLE 患者重要器官受累且其功能受到嚴(yán)重影響,，包括：（1）心臟：冠狀動脈血管受累，Libman-Sacks心內(nèi)膜炎,，心肌炎,，心包填塞，惡性高血壓,。（2）肺臟：肺動脈高壓,，肺炎，肺出血,，肺梗死,，肺間質(zhì)纖維化。（3）消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎,，急性胰腺炎,。（4）血液系統(tǒng)：溶血性貧血,，粒細(xì)胞及血小板減少，動靜脈血栓形成,。（5）腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解,，急進(jìn)性腎小球腎炎，腎病綜合征,。（6）神經(jīng)系統(tǒng)：急性意識障礙,，抽搐，昏迷,，腦卒中等,。（7）彌漫性嚴(yán)重皮損、潰瘍,、大泡,，肌炎，血管炎,。

1.3.3 狼瘡危象 狼瘡危象系指急性的危及生命的重癥SLE,，包括急進(jìn)性狼瘡腎炎、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,、嚴(yán)重的溶血性貧血,、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥,、嚴(yán)重心臟損害,、嚴(yán)重狼瘡性肺炎、嚴(yán)重狼瘡性肝炎以及嚴(yán)重的血管炎等,。

2 SLE患者圍孕期的管理

2.1 計(jì)劃妊娠以及避孕方法的選擇 對SLE育齡女性而言,，妊娠規(guī)劃是至關(guān)重要的，對于近期沒有生育要求或者孕前評估不宜妊娠的患者,，都必須采取嚴(yán)格的避孕措施,。患者可以采取的避孕方法主要有：宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）,、工具避孕,、口服避孕藥等。所有的患者都可以采用工具避孕法,，但是容易出現(xiàn)避孕失敗,。Petri［10］和Sanchez-Guerrero［11］做了大樣本的臨床試驗(yàn)，口服避孕藥沒有增加SLE活動及不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),，但研究中排除了嚴(yán)重疾病活動的患者,。另外，對于APL陽性的患者應(yīng)避免含有雌激素的避孕藥,，因?yàn)榭赡茉黾友ㄐ纬娠L(fēng)險(xiǎn),。有研究表明宮內(nèi)節(jié)孕器和單孕激素避孕藥避孕效果相似,，但單孕激素避孕藥，尤其是使用醋酸甲羥孕酮的患者,，如長期使用,，有影響骨密度的風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此,，對于許多患者而言,，宮內(nèi)節(jié)育器可能是避孕最佳的選擇。

以下情況屬于妊娠禁忌證,，需要嚴(yán)格避孕：（1）嚴(yán)重的肺動脈高壓（估測肺動脈收縮壓>50 mmHg,，或出現(xiàn)肺動脈高壓的臨床癥狀）。（2）重度限制性肺部病變［用力肺活量（FVC）＜1 L］,。（3）心功能衰竭,。（4）慢性腎功能衰竭［血肌酐（SCr）＞247 μmol/L］。（5）既往有嚴(yán)重的子癇前期或即使經(jīng)過阿司匹林和肝素治療仍不能控制的HELLP綜合征,。（6）過去6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腦卒中,。（7）過去6個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重的狼瘡病情活動［9］。

2.2 孕前評估 為了避免出現(xiàn)SLE病情活動,，減少并發(fā)癥的發(fā)生,，病情穩(wěn)定至少半年后才能擬行妊娠規(guī)劃，因此,，孕前評估對SLE育齡女性妊娠計(jì)劃是至關(guān)重要的,。對于有增加疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，建議推遲妊娠,。如果沒有禁忌證,，患者應(yīng)該在受孕前接受孕前咨詢，對孕產(chǎn)婦和胎兒進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和藥物評估［13］（見圖1）,。只有在藥物能夠良好控制病情發(fā)展的情況下，并且病情至少穩(wěn)定半年以上,，才能計(jì)劃妊娠,。

2.3 SLE患者妊娠時(shí)機(jī)的選擇 為了獲得良好的妊娠結(jié)局，選擇恰當(dāng)?shù)娜焉飼r(shí)機(jī)是至關(guān)重要的,。根據(jù)我國2015年頒制指南,，SLE患者必須同時(shí)滿足下述條件才可以考慮妊娠：（1）病情穩(wěn)定≥6個(gè)月。（2）糖皮質(zhì)激素潑尼松用量為15 mg/d以下,。（3）24 h尿蛋白定量＜0.5 g,。（4）無重要器官損害。（5）停用免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺,、甲氨蝶呤,、雷公藤,、霉酚酸酯等6個(gè)月以上。對于服用來氟米特的患者,，先進(jìn)行藥物清除治療后,，并停藥至少6個(gè)月后才可以考慮妊娠［9］。

2.4 SLE圍孕期管理 患者一旦妊娠,，應(yīng)由風(fēng)濕病科和高危產(chǎn)科醫(yī)生共同進(jìn)行密切監(jiān)測［13］,。風(fēng)濕免疫科每個(gè)月復(fù)診1次，如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)可增加復(fù)診頻率,。產(chǎn)科20周前每個(gè)月復(fù)診1次,，20～28周每2周復(fù)診1次，28周后每周1次,。產(chǎn)檢內(nèi)容：（1）包括詳細(xì)的病史與體格檢查及?？茩z查。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī),、尿酸,、尿素氮、肌酐,、電解質(zhì),、肝功、尿常規(guī),、尿蛋白肌酐比,、補(bǔ)體成分及ds-DNA抗體等。血液檢查應(yīng)每個(gè)月1次,，對疾病的整體情況進(jìn)行評估,。（3）超聲檢查：7～13周核實(shí)孕周，16周后每個(gè)月復(fù)查評估胎兒生長發(fā)育情況,，排除胎兒發(fā)育畸形,，如果存在胎兒生長受限（FGR）或子癇前期可適當(dāng)增加檢查頻率。（4）臍動脈血流速度監(jiān)測,，26周后每周1次,。（5）抗SSA抗體陽性患者，推薦增加胎兒超聲心動圖檢查,，16～26周每周1次,，26周至分娩每2周1次。

如果存在胎兒生長受限或子癇前期可適當(dāng)增加檢查頻率,。嚴(yán)密的血壓監(jiān)測,，血液檢測以評估疾病是否活動，有利于完善治療的方案,，決定終止妊娠的時(shí)機(jī)以及方式,。

2.5 SLE患者終止妊娠的時(shí)機(jī)與方式 目前對于SLE合并妊娠何時(shí)終止妊娠還沒有明確定論,，需要根據(jù)SLE病情嚴(yán)重程度及產(chǎn)科指征共同決定。對于SLE病情穩(wěn)定且無并發(fā)癥者,，可在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)生共同監(jiān)控下,，等待自然分娩。若出現(xiàn)病情活動以及產(chǎn)科并發(fā)癥時(shí),，在積極治療下,，放寬剖宮產(chǎn)指征，及時(shí)終止妊娠,。終止妊娠的時(shí)機(jī)如下：（1）早孕期出現(xiàn)明顯的SLE病情活動,。（2）病情進(jìn)行性加重，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,，如子癇前期重度,，血液系統(tǒng)受損，心,、腎,、肺、腦等器官出現(xiàn)損害等,，經(jīng)積極治療無好轉(zhuǎn)者,，不論孕周大小，都應(yīng)及時(shí)終止妊娠,。（3）免疫學(xué)檢查異常,，如高滴度抗核抗體和補(bǔ)體下降，可影響胎盤功能,，胎兒隨時(shí)可能有宮內(nèi)缺氧表現(xiàn),，或出現(xiàn)FGR，妊娠≥34周隨時(shí)結(jié)束分娩,，＜34周可促胎肺成熟后結(jié)束分娩,。（4）對于病情平穩(wěn)者，如果胎齡已滿38周,，建議終止妊娠［9］,。

3 妊娠合并SLE的治療

3.1 孕期母兒監(jiān)測 SLE患者一旦確定妊娠，需在風(fēng)濕免疫科和產(chǎn)科醫(yī)師的共同監(jiān)測下渡過妊娠期和產(chǎn)褥期,，即需要定期的產(chǎn)前檢查及內(nèi)科隨診，了解SLE病情和各器官的功能狀態(tài),。產(chǎn)檢內(nèi)容包括產(chǎn)科檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查（詳見圍孕期管理部分）,。

3.2 孕期用藥 目前還沒有根治的辦法，但規(guī)范治療可以使大多數(shù)患者病情緩解,。強(qiáng)調(diào)早期診斷和早期治療,，以避免或延緩不可逆的組織器官的病理損害,。SLE是一種高度異質(zhì)性的疾病，臨床醫(yī)生應(yīng)掌握藥物的適應(yīng)證及禁忌證,，根據(jù)病情的輕重程度,，掌握好治療的風(fēng)險(xiǎn)與效益之比。妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的藥物治療見表1［13］,。

3.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖激素類藥物是治療妊娠合并SLE的主要藥物,，不但有利于改善SLE病情，而且可以減輕胎盤的免疫損傷,，降低胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn),。其中潑尼松是首選藥物，目前臨床上雖未發(fā)現(xiàn)潑尼松有導(dǎo)致胎兒致畸作用,，仍推薦低劑量控制病情,，<15mg>

地塞米松和倍他米松可通過胎盤屏障，不宜于妊娠時(shí)常規(guī)使用,，但可用于促胎兒肺成熟或心肌炎治療,。

3.2.2 免疫抑制劑 對于病情嚴(yán)重，單用激素不能控制或出現(xiàn)激素抵抗者可加用免疫抑制劑,。SLE患者孕期可使用的免疫抑制劑主要有硫唑嘌呤,、環(huán)孢素A、他克莫司［16］,。禁用的免疫抑制劑有甲氨蝶呤,、霉酚酸酯、來氟米特,、環(huán)磷酰胺,、雷公藤等［17］，如果已服用了這類藥物的患者,，建議在停藥半年后再考慮妊娠,。如服用來氟米特的患者，應(yīng)改口服考來烯胺（消膽胺）8g,，3次/d,，服用11d后，開始檢測血漿中來氟米特的濃度2次,，2次檢測時(shí)間至少間隔2周以上,，血漿濃度應(yīng)在0.02mg/L（0.02μg/mL）以下，如果血漿濃度高于此水平,，還需再進(jìn)行1個(gè)周期的考來烯胺治療,。也可口服或通過胃管給予活性炭混懸液50g，每6h1次，連續(xù)使用24h,，以清除體內(nèi)藥物,。進(jìn)行藥物清除治療后，再停藥半年尚可考慮妊娠,。

3.2.3 抗瘧疾藥 羥氯喹（HCQ）是經(jīng)臨床驗(yàn)證孕婦可使用的安全藥物［9,，18-19］?？沽字贵w陽性的SLE患者,，HCQ可以減少血栓形成的危險(xiǎn)。而抗SSA或抗SSB陽性的SLE患者,，應(yīng)用HCQ可降低胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率,。HCQ推薦劑量為200mg，2次/d,。而氯喹（chloroquine）具有致畸性,，圍產(chǎn)期禁止使用。

3.2.4 非甾體抗炎藥（NSAIDs） 有反復(fù)自然流產(chǎn)病史,、妊娠期抗磷脂抗體陽性及凝血功能亢進(jìn)的患者,，推薦小劑量阿司匹林治療，小劑量阿司匹林（75～150mg/d）可在整個(gè)孕期安全使用,，并具有抗栓,、舒張血管和改善胎盤循環(huán)的作用［20-21］。

3.2.5 肝素和低分子肝素 肝素（5000～7500U/d,，分2次皮下注射）或低分子肝素（0.2～0.4mL/d,，1次/d，皮下注射）與小劑量阿司匹林聯(lián)用適用于治療妊娠期抗磷脂綜合征,。肝素和低分子肝素不能透過胎盤屏障,，也不能從乳汁分泌。因此,，在孕期及哺乳期均可安全使用,，但用藥過程中需注意監(jiān)測凝血功能［22］。

3.2.6 降壓藥物治療 SLE患者妊娠易合并子癇前期,，此類患者血壓應(yīng)控制在140/90mmHg以下,，以減輕腎功能的損害。首選藥物為甲基多巴（methyldopa）和拉貝洛爾（labetalol）,，亦可選用常規(guī)劑量的硝苯地平（nifedipine）等,。禁用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體抑制劑［23-24］。

3.3 免疫吸附療法 是通過去除致病的脂蛋白或自身抗體而達(dá)到治療的目的,，但是這項(xiàng)操作極少在妊娠期使用,。近年來日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗體免疫吸附療法對妊娠婦女是安全的,，且耐受性好，并不影響胎兒的發(fā)育,，盡管這種方法在妊娠期還很少使用，但作為一項(xiàng)新技術(shù),，可嘗試用于傳統(tǒng)治療方法無效的嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥患者［25］,。

3.4 合并抗磷脂綜合征SLE妊娠患者的治療 抗磷脂抗體與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，可根據(jù)患者的既往妊娠情況來進(jìn)行治療,。（1）抗磷脂抗體持續(xù)中,、高滴度陽性，沒有血栓與不良妊娠史的患者,，應(yīng)在妊娠前即口服小劑量阿司匹林（75mg/d）,，一直服用至妊娠結(jié)束后6～8周。（2）有不良孕產(chǎn)史,，但沒有血栓史的患者,，在妊娠前即應(yīng)服用小劑量阿司匹林（75mg/d），在明確妊娠后開始注射預(yù)防劑量的普通肝素或低分子肝素,，直至分娩后6周,。（3）對于有血栓病史，妊娠前服用華法林的患者,，早孕期間停用華法林,，改為低分子肝素治療，嚴(yán)密監(jiān)控凝血功能及栓塞情況,。手術(shù)前1天停用肝素,，手術(shù)前1周，停用阿司匹林［8］,。

3.5 狼瘡危象的治療 治療目標(biāo)在于挽救生命,、保護(hù)受累器官、防止后遺癥,?？墒褂眉谆鶟娔崴蓻_擊療法，療程和間隔期長短視具體病情而定,。甲基潑尼松500～1000mg,，每天1次。加入液體250mL緩慢靜脈滴注1～2h,，連續(xù)3d為1個(gè)療程,，甲基潑尼松沖擊療法雖可以幫助患者度過危險(xiǎn)期，但只能解決急性期的癥狀,，療效不能持久,，必須與其他免疫抑制劑,，如環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用，否則病情容易反復(fù),，同時(shí)要加強(qiáng)抗感染治療,，病情控制穩(wěn)定后不論孕周，需盡快終止妊娠［9］,。

總之,，雖然風(fēng)濕免疫學(xué)和圍產(chǎn)監(jiān)測手段近期有了很大的發(fā)展與進(jìn)步，SLE已不再是妊娠的絕對禁忌證,，但母體及胎兒的高發(fā)病率和死亡率的狀況令人擔(dān)憂,，妊娠期間隨時(shí)可能出現(xiàn)疾病活動以及病情進(jìn)一步惡化，增加孕產(chǎn)婦和胎兒的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),。因此,，要獲得良好的母嬰圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)鍵在于：多學(xué)科的共同努力及密切監(jiān)測，選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)受孕,，嚴(yán)密孕期監(jiān)護(hù)及隨訪,，合理的用藥，適時(shí)終止妊娠,。

參考文獻(xiàn)：略

中國婦產(chǎn)科網(wǎng)征稿啟事