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骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞,，導(dǎo)致骨脆性增加,、易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病，它可發(fā)生于不同性別和年齡,，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性,。有研究表明，中國(guó)大陸地區(qū)40歲以上OP發(fā)病率約為20%,，估計(jì)共有1.12億患者人群,。OP的嚴(yán)重后果是發(fā)生脆性骨折，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,，而且給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。髖部骨折是所有骨折中致死、致殘的最主要原因，發(fā)生髖部骨折后1年之內(nèi),，死于各種并發(fā)癥者達(dá)20%,，而在存活者中，約50%致殘,，生活不能自理,，生命質(zhì)量明顯下降。 雙膦酸鹽類（BPs）是目前臨床上最常用的抗OP藥物,， 它不僅能特異性地結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面,，抑制破骨細(xì)胞的功能，減少骨吸收,，而且可促進(jìn)鈣在骨骼中的沉積,，提高骨密度（BMD），進(jìn)而降低椎體,、髖部和其他部位骨折的風(fēng)險(xiǎn),。但近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng),，BPs的臨床療效逐漸下降,，并可誘發(fā)不典型骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此目前一般建議BPs 連續(xù)使用3～5年后,，就進(jìn)入藥物假期,。本文主要介紹BPs藥物假期提出的背景、常見BPs治療和藥物假期方案,，并提出BPs在老年OP患者中的合理應(yīng)用流程,。 1BPs藥物假期提出的背景 近年來，醫(yī)學(xué)界之所以提出BPs藥物假期概念,，首先是因?yàn)殡S著其使用時(shí)間的延長(zhǎng),，BPs的療效逐漸下降。Reid IR等研究表明,，連續(xù)使用阿侖膦酸鈉3年后,，或連續(xù)使用唑來膦酸注射液5年后，髖部BMD不再增加,，反而逐漸下降,。可見,，BPs的臨床療效最好是在前3～5年,。 其次，是因?yàn)殡S著BPs持續(xù)使用時(shí)間的延長(zhǎng),，BPs相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥（包括不典型骨折和下頜骨壞死）逐漸增多,。Brown等的研究表明，BPs連續(xù)使用2年，不典型骨折的發(fā)生率僅為2/100000,，而連續(xù)使用8年,，不典型骨折的發(fā)生率上升至78/100000。Adler RA等的研究表明,，BPs連續(xù)使用5年,，不典型骨折的發(fā)生率為16/100000，而連續(xù)使用10年,，不典型骨折的發(fā)生率增加至113/100000,。 上述BPs相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，主要是由于長(zhǎng)期持續(xù)使用BP,，導(dǎo)致其骨重建受到持續(xù)抑制,、微損傷聚集有關(guān)。有研究表明,，阿侖膦酸鈉在骨表面的半衰期可達(dá)10年,，因而具有一定的殘留效應(yīng)。據(jù)估計(jì),，每日口服阿侖膦酸鈉10mg,，連續(xù)服用10年后，其后續(xù)的數(shù)月至數(shù)年時(shí)間內(nèi),，從骨釋放的阿侖膦酸鈉相當(dāng)于口服2.5mg/日,。因此，長(zhǎng)期連續(xù)使用BPs,，可導(dǎo)致藥物蓄積,，進(jìn)而影響骨骼重建,，甚至誘發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥,。 盡管如此，BPs的使用對(duì)OP患者來說還是利大于弊,。Wang等報(bào)道了522 287例在2006-2010年期間開始使用BPs患者的數(shù)據(jù),，發(fā)現(xiàn)服藥依從性高的患者其轉(zhuǎn)子下/股骨干骨折（即不典型骨折）發(fā)生率高，且服藥依從性越高相對(duì)危險(xiǎn)越大,，并隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加,，但服藥依從性高的患者其轉(zhuǎn)子間/股骨頸骨折的相當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)小。據(jù)統(tǒng)計(jì),，使用4年BPs降低轉(zhuǎn)子間/股骨頸骨折風(fēng)險(xiǎn)312/100000,，而增加轉(zhuǎn)子下/股骨干骨折為76/100000，因此,，研究者認(rèn)為BPs使用3～5年總體獲益大于風(fēng)險(xiǎn),。 2常見BPs治療和藥物假期方案 目前對(duì)BPs治療和藥物假期的設(shè)計(jì)，有多種方案，其中最常見的是根據(jù)骨折風(fēng)險(xiǎn)高低來定,。 在上述方案中,，以骨折風(fēng)險(xiǎn)高低來制定相應(yīng)的治療方案，是其可取之處,。但也至少存在以下欠缺之處：⑴上述方案過于理想化,，輕度、中度,、高度骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者,，接受BPs的療程差距過大；⑵輕度,、中度,、高度骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的評(píng)定，缺乏一個(gè)明確的標(biāo)準(zhǔn),，從而導(dǎo)致臨床上難以操作,；⑶沒有根據(jù)BTMs水平的高低及其變化，來指導(dǎo)抗OP藥物的選擇和調(diào)整,；⑷雖然減少骨折發(fā)生率是抗OP藥物臨床試驗(yàn)的重要參考指標(biāo),，但對(duì)一個(gè)患者來說，骨折的發(fā)生有其偶然性,，因而不應(yīng)將骨折發(fā)生作為BPs藥物假期終止的依據(jù),。 3確定BPs藥物假期應(yīng)考慮的問題 首先，要考慮提出BPs藥物假期的目的,。BPs藥物假期是指在連續(xù)使用BPs一段時(shí)間后,，應(yīng)該暫時(shí)停用，待觀察一段時(shí)間后,，再考慮是否繼續(xù)接受BPs治療,，因此在選擇BPs治療OP時(shí)，應(yīng)注意避免“畢其功于一役”的心態(tài),，盲目延長(zhǎng)BPs治療的療程,。另外，在BPs治療過程中,，要注意定期評(píng)估治療方案的獲益和風(fēng)險(xiǎn),，做到個(gè)體化治療。 其次,，要準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)雙能X線吸收法（DXA）測(cè)定的局限性,。盡管DXA測(cè)定值是目前OP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是也有局限性,。這主要表現(xiàn)在DXA不能區(qū)分皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨,，也不能區(qū)分新生骨和陳舊骨,，而且不能完全反映骨強(qiáng)度，因此不能完全根據(jù)BMD的變化來指導(dǎo)治療,。另外,，要注意老年人不同部位BMD的自然變化不一致，其中股骨頸和總髖部BMD每年下降0.15%左右,，而腰椎BMD每年增加1.2%左右,。 第三，要重視BTMs在老年OP防治中應(yīng)用,。BTMs是骨組織在其代謝過程中的產(chǎn)物,，通過檢測(cè)BTMs，可以判斷骨丟失速率,、了解OP病情進(jìn)展,、指導(dǎo)治療方法的選擇和調(diào)整。目前國(guó)際上一般以I型膠原羧基端肽β特殊序列(CTX)作為主要參考指標(biāo),。參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),，可將老年人的骨轉(zhuǎn)換水平分成以下3個(gè)水平：低轉(zhuǎn)換：CTX＜200pg/ml；中轉(zhuǎn)換：200≤CTX＜450pg/ml,；高轉(zhuǎn)換：CTX ≥450pg/ml,。 一般來說，對(duì)BTMs較高（即中,、高轉(zhuǎn)換）的OP或骨量減少患者,，應(yīng)及時(shí)選擇使用抗骨吸收藥物。中轉(zhuǎn)換的老年人,，之所以需要接受抗骨吸收治療,，主要是因?yàn)槔夏耆说腂TMs有自然增加的趨勢(shì)，常伴骨質(zhì)丟失加快,，而盡早使用BPs,，有助于迅速抑制BTMs的增高，延緩骨質(zhì)丟失,。對(duì)BTMs較低（即低轉(zhuǎn)換）的OP患者,，可暫不治療，或選擇使用促骨形成藥物特立帕肽,。需要注意的是，在接受特立帕肽成骨治療后,，一定要及時(shí)加用BPs或雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）來促進(jìn)鈣的沉積,，從而鞏固特立帕肽的成骨效果。 4BPs在老年OP患者中的合理應(yīng)用 在接受BPs治療3～5年后,，應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)BTMs,。如BTMs水平仍處在中,、高轉(zhuǎn)換水平，常提示患者治療依從性不佳（即未堅(jiān)持治療）,，此時(shí)應(yīng)督促患者繼續(xù)接受治療,，或調(diào)整治療方案，如對(duì)口服阿侖膦酸鈉依從性不高的患者,，可改用每年靜脈滴注1次唑來膦酸針,。如患者的BTMs水平持續(xù)處于低轉(zhuǎn)換水平，則表明患者治療依從性較高,，應(yīng)考慮進(jìn)入藥物假期,。 在藥物假期期間，一般3～6月復(fù)查BTMs和BMD,。如BTMs水平較低,、BMD穩(wěn)定，則藥物假期繼續(xù),；如BTMs水平增高,、BMD下降，則提示破骨細(xì)胞功能再度活躍,，應(yīng)重新接受抗骨吸收治療,；如BTMs水平較低、BMD下降,，此時(shí)再接受抗骨吸收治療療效常常不佳,，應(yīng)考慮改用特立帕肽成骨治療。每個(gè)患者藥物假期的長(zhǎng)短應(yīng)注意個(gè)體化,，藥物假期時(shí)間長(zhǎng)短受多種因素的影響,，如患者的年齡，接受BPs種類和持續(xù)使用時(shí)間,、BTMs基礎(chǔ)水平和變化趨勢(shì),，以及在藥物假期期間的患病情況（如風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、腦卒中等）,。 |
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