編輯：春雪

編者按：我國GCP與ICH-GCP之間有很多異同點,，兩者各自有其優(yōu)勢和缺點,，本文從倫理委員會、申辦者的職責(zé),、受試者權(quán)益保護(hù),、試驗用藥品的管理、文件資料管理5個方面闡述兩者之間的異同點,，針對以上比較結(jié)果作出討論和提出建議,。提出通過借鑒國際藥物臨床試驗管理規(guī)范的優(yōu)勢經(jīng)驗，進(jìn)一步完善我國GCP的制定和藥物臨床試驗監(jiān)管工作,，使我國臨床試驗政策法規(guī)的制定能夠與國際接軌,，更好地規(guī)范臨床試驗行為，提高臨床試驗質(zhì)量,。

人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(Interna-tional Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 于1996年5月定稿了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice,，GCP)的指南,，1996年6月一1997年3月，歐盟,、日本和美國接受或頒布法令,，要求所有用于支持新藥申請的臨床試驗均應(yīng)按照ICH-GCP的要求進(jìn)行，并且澳大利亞、瑞士,、加拿大和世界衛(wèi)生組織等作為參與ICH-GCP制定的地區(qū)或組織也對此表示認(rèn)可 ,。

我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》于2003年6月4日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)審議通過并發(fā)布，自2003年9月1日起施行,。CFDA-GCP根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》,、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》制定，并參照了ICH-GCP大部分原則,。CFDA-GCP的頒布為規(guī)范我國藥物臨床試驗全過程,，提高我國藥物臨床試驗水平起到了很大的推進(jìn)作用，但與ICH-GCP對比發(fā)現(xiàn),，其內(nèi)容的先進(jìn)性,、規(guī)范性和可操作性上與國際規(guī)范還存在一定的差距。本文主要通過對我國GCP與ICH-GCP的比較分析,，找出ICH．GCP值得借鑒之處,，針對與我國GCP的差異提出建議，以期使我國藥物臨床試驗政策法規(guī)更好地與國際接軌,，更好地規(guī)范臨床試驗行為,，提高臨床試驗質(zhì)量，減少國內(nèi)藥物在國外上市因重復(fù)試驗和重復(fù)申報導(dǎo)致的資源浪費,。

1 CFDA-GCP和ICH-GCP異同點的比較分析

1．1 倫理委員會

兩者都規(guī)定了倫理委員會至少5人組成,，應(yīng)有非醫(yī)藥專業(yè)人員和來自其他單位的人員；不同點是我國GCP還規(guī)定應(yīng)有醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員,、法律專家和不同性別的委員,，這點是值得認(rèn)同的。但由于條款中未更細(xì)致地規(guī)定“非醫(yī)藥專業(yè)相關(guān)人員”,、“法律專家”,、“來自其他單位的人員”是否可以是同一人，而我國倫理委員會實際上并非如歐盟等國獨立于研究機(jī)構(gòu)之外,，多數(shù)是設(shè)立在醫(yī)療機(jī)構(gòu)當(dāng)中的,，組織和利益上都缺乏獨立性，因此實際操作起來往往前述3類人員變成了同一人兼職,，這雖沒有明確違反GCP條款,，卻是違反了GCP的初衷。

ICH-GCP對倫理委員會的操作程序給出了非常詳細(xì)的規(guī)定,，包括倫理委員會應(yīng)當(dāng)接收的文件,，審評內(nèi)容、頻度,、方式,、順序,，研究人員應(yīng)立即報告?zhèn)惱砦瘑T會的事項和倫理委員會應(yīng)迅速通知研究者／研究機(jī)構(gòu)的事項等，具有很強(qiáng)的可操作性,。我國GCP僅給出了一些指導(dǎo)性建議,，因而使得各個倫理委員會操作起來經(jīng)常各有不同，雖然各個中心都努力互相借鑒經(jīng)驗或借鑒ICH-GCP的經(jīng)驗,，但因為沒有統(tǒng)一的指導(dǎo)性原則,，使得類似于到會委員數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)或未到會委員參加投票的情況時有發(fā)生。

1．2 申辦者的職責(zé)

CFDA-GCP要求在開始一項臨床試驗之前,，申辦方必須取得CFDA同意開展該臨床試驗的批件,；但在ICH-GCP中，對應(yīng)的項目“主管部門對試驗方案的認(rèn)可／批準(zhǔn)／通報”僅為“wherrequired”(有需要時),，即非必須條件,，有的國家的藥品監(jiān)管部門，例如美國FDA對于臨床試驗的開展是默許的形式批準(zhǔn)臨床試驗,。并且CFDA-GCP對研究者要求較高,，必須是“在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格”。ICH-GCP對此并無強(qiáng)制要求,，相對的,，ICH-GCP對于臨床試驗開展過程中的具體法規(guī)要求和藥品上市批準(zhǔn)則要求更加細(xì)致嚴(yán)格。其實可以看出ICH-GCP對于臨床試驗的準(zhǔn)入門檻是比CFDA-GCP要低一些的,，而準(zhǔn)出門檻則略顯相反,。

近年來，隨著藥品研發(fā)過程變得越來越復(fù)雜,，藥企需要在競爭日趨激烈的環(huán)境中求得生存和發(fā)展,，必須盡力縮短新藥研發(fā)所需的時間、成本和風(fēng)險,，在這種背景下,，應(yīng)運而生的是以合同研究組織(Con．tact Research Organization，CRO)為主要表現(xiàn)形式的生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)業(yè) ,。

不論CFDA-GCP還是ICH-GCP都默認(rèn)申辦方可將臨床試驗中的工作

和任務(wù)委托給CRO來處理,，但相比于ICH-GCP要求“轉(zhuǎn)移的權(quán)責(zé)應(yīng)當(dāng)有書面說明，并且試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者”,，施行過程中申辦者也始終關(guān)注試驗進(jìn)程并且把控所有重要決策的下達(dá),。我國CRO尚存在專業(yè)性不夠強(qiáng)、市場規(guī)模小,、高級科研人才缺乏,、知識產(chǎn)權(quán)意識差強(qiáng)人意等短板，國內(nèi)申辦方過早過度的依賴CRO,，將臨床試驗過程中所有事宜全權(quán)委托,，甚至對試驗方案的內(nèi)容都不甚了解，這對于后期核查工作和臨床試驗結(jié)果申報無疑都是不利的,。

1．3 受試者權(quán)益保護(hù)

除倫理委員會的審查外,，受試者權(quán)益保護(hù)的另一重要保證是有效的知情同意。CFDA-GCP中將知情同意過程歸屬為倫理委員會的職責(zé),，ICH-GCP中倫理委員會和研究者分別對知情同意書(informed consent form,，ICF)的審核和簽署負(fù)有責(zé)任，兩者有前后關(guān)系,，沒有輕重比例,，單一的歸為任何一者的責(zé)任都是不恰當(dāng)?shù)摹５珡膶嶋H操作上來講,，在“研究者在獲得知情同意知情之前必須獲得倫理委員會的書面批準(zhǔn)／贊成意見”的前提下,，知情同意過程規(guī)定在研究者職責(zé)下更為恰當(dāng)。

對于倫理委員會而言,，遇到的多是ICF批準(zhǔn)過程遇到的問題,，實際上，國內(nèi)倫理審查ICF一次性通過的很少,，基本都要進(jìn)行二次修改,。知情同意書普遍存在的問題包括試驗風(fēng)險避重就輕、受試者未被告知替代療法,、受試者采血量,、采血次數(shù)等風(fēng)險未被詳細(xì)告知、對受試者的“補(bǔ)償”含義模糊等,。這可能是由于GCP本身對于ICF的內(nèi)容規(guī)定就不甚清晰,，僅有類似“如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償”等寥寥數(shù)語,。

造成這些情況有申辦方的因素,，也與國內(nèi)缺少相關(guān)的政策法規(guī)有關(guān)。新藥上市前的臨床試驗面臨著很多未知的因素,，受試者面臨的風(fēng)險也很大,，受試者損害賠償是必須在試驗開展前就定責(zé)明確的事宜，ICH-GCP中對受試者損害賠償?shù)拿枋霰任覈鼮樵敿?xì),，國外(如美國)有專門的受試者保護(hù)法,。

我國在相關(guān)法律中也有涉及到受試者權(quán)益保護(hù)的部分，但缺少具有針對性的具體補(bǔ)償辦法,，即使受試者因試驗原因受到損害時索賠往往也無法可依,，只有在實際操作中具體情況具體處理，這既不符合國際法規(guī),，也給受試者健康和權(quán)益的保護(hù)埋下隱患,。

1．4 試驗用藥品的管理

我國GCP在第10章簡述了試驗用藥品管理的一些指導(dǎo)性意見,，相比于ICH．GCP中對于試驗用藥品管理的描述而言，顯得比較空洞,，其中除了明確“試驗用藥品的使用由研究者負(fù)責(zé)”,，其他各個環(huán)節(jié)的責(zé)任歸屬并不明確。

ICH-GCP中針對試驗用藥品的管理,，明確了研究者／機(jī)構(gòu)和申辦方的責(zé)任歸屬,。在“研究者一試驗用藥品”中詳述了試驗用藥品使用的管理辦法，規(guī)定試驗用藥品的使用需要準(zhǔn)確計數(shù),、專人管理,、遵循方案、詳細(xì)記錄,、多方核對等,，甚至對記錄內(nèi)容應(yīng)包括“日期、數(shù)量,、批號／系列號,、時效期(如有)、和分配給試驗用藥品和試驗對象的特別編碼”都做了描述,。

又在“申辦者”部分中詳述了“有關(guān)試驗用藥品的資料”,、“試驗用藥品的生產(chǎn)、包裝,、標(biāo)簽和編碼”,、“研究產(chǎn)品供應(yīng)和管理”以及申辦者應(yīng)當(dāng)確保按時將試驗用藥品送達(dá)研究者，保存運輸,、接收,、分發(fā)、收回和銷毀記錄,，有回收記錄和銷毀記錄等規(guī)定,。對于試驗用藥品的管理可以說是事無巨細(xì)面面俱到，基本考慮到了可能會遇到的各種問題,，具有很強(qiáng)的可操作性,。

1．5 文件資料管理

兩者對于文件資料管理最為明確的區(qū)別即所有臨床試驗資料CFDA-GCP要求研究者保存至臨床試驗終止后5年，申辦方保存至臨床藥物批準(zhǔn)上市后5年,，ICH-GCP年限要求為2年,。值得注意的是，CFDA-GCP中所列文件均為項目必須文件,，在實際的I臨床試驗開展中,，往往會出現(xiàn)其他的文件需要備案留存，如受試者招募廣告,、保險證明,、樣本運送指南等,，相比于CFDA-GCP只列出必須文件，ICH-GCP采取的是將可能出現(xiàn)的文件均列舉出來,，其后標(biāo)注上“if used(如果使用)”,、“wherrequired”(有需要時)、“if applicable”(如適用)等字樣加以區(qū)分,。

CFDA-GCP和ICH-GCP對于試驗方案的項目描述大致相同，只是描述風(fēng)格上CFDA-GCP更簡潔明了,，ICH-GCP則展開詳述,，要求非常細(xì)致，如果是程序性的規(guī)范要求,，會具有很強(qiáng)的操作性,，但考慮到實際情況，CFDA-GCP的規(guī)定至少目前看來更適合于國內(nèi)臨床試驗項目的方案制定的情況,，條目雖然描述的簡略,，但是經(jīng)過多年的經(jīng)驗累積也已基本形成了普遍認(rèn)可的范本。

反而因為ICH-GCP的規(guī)定非常細(xì)致繁復(fù),，使得一些國內(nèi)研究者參與國際多中心項目試驗方案的制定時有所不適應(yīng),，機(jī)構(gòu)和研究者往往需要填補(bǔ)過多的以往在遵從國內(nèi)GCP開展臨床試驗的過程中制定好卻不適用于ICH-GCP的文件內(nèi)容，更甚者在試驗啟動之前就因過多的形式化的書面工作對試驗產(chǎn)生疲憊抗拒心理,，對鼓勵國內(nèi)研究者承接國際多中心項目也產(chǎn)生了阻力,。

2 CFDA-GCP和ICH-GCP異同點的原因分析

2．1 政策法規(guī)集中控權(quán)

在2009年發(fā)布的《中國藥物臨床試驗現(xiàn)狀和發(fā)展》調(diào)研報告中，針對目前中國藥物臨床試驗領(lǐng)域發(fā)展的最大障礙,，95％ 以上的被調(diào)研者選擇了“相關(guān)政策”一項 ,，這個“相關(guān)政策”指的就是藥物臨床試驗審批期過長，審批流程繁瑣,，但對后期的監(jiān)管不足,。

相比于ICH-GCP，中國GCP顯然注重加強(qiáng)了臨床研究的批準(zhǔn)權(quán)和管理權(quán)的集中控制,，即批準(zhǔn)研究在制度上要求較高,，但臨床試驗開展前后的各個發(fā)展環(huán)節(jié)，包括結(jié)果優(yōu)化,、臨床前研究,、臨床研究、研發(fā)外包產(chǎn)業(yè)等,，以及包括倫理委員會,、臨床試驗保險體系、不良反應(yīng)預(yù)警和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)等在內(nèi)的體系建設(shè)均表現(xiàn)出不夠全面和發(fā)展不均衡,，落后于發(fā)達(dá)國家和亞洲同水平國家,。

2．2 適用范圍不同和臨床試驗經(jīng)驗不足

ICH-GCP作為國際通用準(zhǔn)則,，初衷就是為了解決ICH成員國在過往新藥申報過程中已經(jīng)發(fā)生的分歧和資源浪費。發(fā)達(dá)國家開展臨床試驗較早,，美國早在1962年就通過了《Kefauver．Harris修正案》,，揭開了藥品研發(fā)與評價科學(xué)性新時代來臨的序幕。

ICH-GCP是建立在已有的豐富的臨床試驗經(jīng)驗的基礎(chǔ)上的管理規(guī)范,，制定于包括美國,、日本和歐盟在內(nèi)的多個發(fā)達(dá)國家保證該規(guī)范適用于本國的前提下，在制定過程中已解決了適用性問題,，并且基于各自和共同的利益考慮,，涵蓋了臨床試驗過程中可能遇到的各種情況。

CFDA-GCP的目的在于保證臨床試驗過程的規(guī)范,，結(jié)果科學(xué)可靠,，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，是中國為推進(jìn)新藥研發(fā)進(jìn)程做出的努力嘗試,。

中國于1983年開始在全國批準(zhǔn)臨床藥理基地,，近年來在藥物臨床試驗領(lǐng)域雖然取得了較為長足的發(fā)展，但依然在全球藥物臨床試驗研發(fā)體系中居于較為落后的位置,，尤其在GCP制定之前,，臨床試驗開展的數(shù)量較少，水平和效率較低,，國際臨床試驗經(jīng)驗不足,，使得法規(guī)的適用范圍基本局限于國內(nèi)臨床試驗，內(nèi)容也僅起到了提綱挈領(lǐng)的指導(dǎo)性作用,，而在遇到具體狀況時常常找不到應(yīng)對方法,。

2．3 文化差異和倫理關(guān)注焦點不同

中西方文化差異使得ICH-GCP在評價臨床試驗中受試者利益的保護(hù)時，多考慮受試者是否完全知情,、是否有適當(dāng)補(bǔ)償,、是否購買保險等方面，我國倫理審查尚會仔細(xì)斟酌方案的科學(xué)性,、合理性,、受試者對試驗的接受程度，一些涉及到社會輿論和個人情感敏感區(qū)域的項目往往較難通過審評,，比如國際試驗中使用的妊娠信息采集問卷會在一些倫理審評會上因為傳統(tǒng)觀念中對生育諱莫如深的看法,，變成非醫(yī)藥專業(yè)委員爭執(zhí)的焦點。

歸根結(jié)底,，還是因為我國民眾對于藥物臨床試驗接受度較低,，甚至存在一定誤解，招募受試者過程遇到的主觀性阻力較大。再如,，ICH-GCP提出了弱勢對象的概念,，特指在“臨床試驗受試者”這一人群中相對處于弱勢狀態(tài)的一部分人，如醫(yī)學(xué),、藥學(xué)或護(hù)理專業(yè)的學(xué)生,，附屬醫(yī)院和實驗室人員等。我國目前對此的關(guān)注顯然是不夠的,，I期藥物臨床試驗受試者的重要來源之一仍然是學(xué)生或者附屬醫(yī)院和實驗室工作人員,，雖說受試者都是在絕對自愿的前提下成為受試者，但始終伴隨著其他利益高于人權(quán)的隱患征兆,。

倫理規(guī)范作為有別于科學(xué)話語的另一套理論構(gòu)建,，一直是中西方科學(xué)技術(shù)交流中的權(quán)益利害與話語爭奪中心，作為藥物臨床試驗開展過程中的重要關(guān)注點,，已經(jīng)引起我們的重視但顯然并沒有達(dá)到符合國際規(guī)范的水平，需要情理和道德來維系的規(guī)范顯然比可以依靠文字和記

錄來約束的準(zhǔn)則更難把持,。

經(jīng)驗不足和政策法規(guī)的傾向性區(qū)別,，以及東西方文化差異和關(guān)注焦點的不同，解釋了GCP與ICH-GCP的大部分不同,。較之西方國家,，我國倫理委員會的建立尚處于起步和探索的階段，獨立性和規(guī)范化管理的不足,；國內(nèi)作為申辦者的藥企,，大部分都是很年輕的企業(yè)，面對審批困難的新藥政策法規(guī),，更多的將重心放在了如何通過報批,，而非關(guān)注于臨床試驗本身和新藥研發(fā)給健康事業(yè)帶來的生機(jī)，難免對責(zé)權(quán)有所模糊和推諉,；研究機(jī)構(gòu)和研究者,，在國家逐步完善的體系中仍然處在較尷尬的位置，認(rèn)識和經(jīng)驗缺乏,，使得面對臨床試驗的開展心有余而力不足,，如何將臨床試驗與日常診療工作結(jié)合，如何權(quán)衡兩者關(guān)系,，如何最大限度保護(hù)受試者利益,，都是我們面臨的問題。我們正在摸索中前行,，經(jīng)驗尚需累積,，GCP目前可能無法做出太詳細(xì)的規(guī)定指導(dǎo)，但是當(dāng)經(jīng)驗累積到一定階段，相信相關(guān)政策法規(guī)也需要做出相應(yīng)的調(diào)整,。

3 對我國臨床試驗工作的啟示和思考

GCP顯示出的與ICH-GCP的異同,，啟示我們的既是機(jī)遇，又是挑戰(zhàn),。中國作為世界上最大的發(fā)展中國家,，在全球藥物研發(fā)鏈條中占據(jù)著不容置疑的重要戰(zhàn)略地位，新藥研究終究是全球化的事業(yè),，然而中國在很長時間里,，都并沒有參與和享受到藥物研發(fā)的卓越成果。

中國地區(qū)龐大的病人基數(shù)群體,，基礎(chǔ)設(shè)施完備的臨床研究機(jī)構(gòu),，高素質(zhì)的研究人員和快速增長的醫(yī)藥市場等優(yōu)勢，日趨吸引著各大跨國藥企將臨床試驗開展到中國,。這對于創(chuàng)新藥研發(fā)水平還相對落后的中國來說,，無疑是一次機(jī)遇。

然而,，國際多中心藥物臨床試驗在中國開展卻面臨著獨有的門檻,，比如審評時間過長，長達(dá)6～9個月的審評時限把很多國際多中心試驗拒之門外 ,，中國在等待中喪失了很多機(jī)會,。

在跨國制藥企業(yè)研發(fā)的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移之際，我們需要以一種開放的姿態(tài),，抓住機(jī)遇,，迎接挑戰(zhàn)。我們需要在符合我國國情的基礎(chǔ)上,，建立有效的倫理委員會監(jiān)管機(jī)制,，政府牽頭制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程和統(tǒng)一的指導(dǎo)性意見，加強(qiáng)對倫理委員的培訓(xùn)和資質(zhì)認(rèn)定并提高考核標(biāo)準(zhǔn),，規(guī)范藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理委員會的管理和保持其獨立性,。將藥物臨床試驗以更多樣的方式，更淺顯的語言宣傳給更多的普通民眾知道,，使他們充分獲悉臨床試驗的倫理性和科學(xué)性以及國家對臨床試驗審批的嚴(yán)格性,，同時規(guī)范出統(tǒng)一的受試者招募模式或流程。

我們應(yīng)當(dāng)逐步與國際接軌,，適當(dāng)調(diào)整政策法規(guī),，盡量縮短新藥臨床試驗審批時限并在合法合理范圍內(nèi)簡化不必要的重復(fù)勞動和形式主義的人力物力損耗。在臨床試驗施行過程中監(jiān)管部門,、研究機(jī)構(gòu)和申辦方保持良好溝通,，研究者加強(qiáng)培訓(xùn)、管理和認(rèn)證，研究機(jī)構(gòu)提高臨床試驗管理水平,，積極保護(hù)受試者權(quán)益,，明確臨床試驗責(zé)權(quán)歸屬，同時完善電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng),，提高臨床試驗的質(zhì)量,，縮短研究的周期，并勇于承接國際多中心臨床試驗,。我們應(yīng)當(dāng)借鑒國際先進(jìn)經(jīng)驗,，加快中國臨床研究的國際化進(jìn)程，與全球新藥開發(fā)的步調(diào)頻率同化,，推動我國醫(yī)藥事業(yè)向著更高更好的未來發(fā)展,。

摘自：《中國新藥雜志》，2014年第15期