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生物武器 生物免疫治療主要是免疫治療。從2013開始,，腫瘤免疫治療以PD-1抗體以及CAR-T為兩重磅炸彈,，忽然間震撼全球。晚期腫瘤患者臨床治愈的前景,，終于出現(xiàn)在地平線上了,。圖4總結(jié)了生物免疫治療的幾類主要方法。  圖4 生物免疫治療的分類 1 細(xì)胞因子治療 白介素-2等細(xì)胞因子在誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化,、增殖,、分化中起了重要作用。最早期的免疫治療就是從注射白介素-2開始,。 免疫細(xì)胞在體外培養(yǎng)增殖時,，白介素-2、GM-CSF,、γ-干擾素是培養(yǎng)液的主要成分,。由此可見這類細(xì)胞因子的重要性。 加危險信號的一個主要目的是促使DC細(xì)胞生成白介素-12,，使得更多的初始T細(xì)胞分化為I型輔助T細(xì)胞,，有利于細(xì)胞免疫。但直接注射白介素-12的臨床試驗歸于失敗,。 類似地,，加γ-干擾素抗腫瘤治療的臨床試驗也沒有獲益。 由于免疫細(xì)胞需要眾多細(xì)胞因子來維持,，基于單個細(xì)胞因子的免疫治療效果非常有限,，除非是屬于那種萬事俱備只欠東風(fēng)的情形。例如在腫瘤-T細(xì)胞免疫應(yīng)答環(huán)（圖5）中,，各個環(huán)節(jié)條件都已具備,，唯獨缺少白介素-2。在這種情形下給予白介素-2，有可能起到的治療作用,。但是以目前的醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)手段無法確認(rèn)免疫系統(tǒng)究竟出了什么狀況,。 由于免疫系統(tǒng)通常處于一個非常精密的平衡態(tài)，外加細(xì)胞因子容易造成免疫狀態(tài)失衡,，甚至引起免疫過激行為,，目前細(xì)胞因子通常作為免疫治療的輔助手段。  圖5 腫瘤-T細(xì)胞免疫應(yīng)答環(huán) 2 抗體免疫治療 如雷貫耳的PD-1/PD-L1抗體是抗體免疫治療的明星代表,。目前PD-1抗體有Keytruda和Opdivo,，PD-L1抗體有Tecentriq以及CTLA-4抗體Yervoy，統(tǒng)稱為免疫檢查點抑制劑,。 如圖6所示,，兩類受體與T細(xì)胞活化相關(guān)，一類是活化性受體,，另一類是抑制性受體,。前者像汽車油門，后者像汽車剎車,。要T細(xì)胞像汽車那樣勇猛向前,，就要加大油門，減少剎車  圖6 T細(xì)胞表面活化性抗體與抑制性受體 PD-1受體受刺激后產(chǎn)生共抑制信號,，讓T細(xì)胞失活,。PD-1/PD-L1抗體封閉了PD-1受體激活機會，減少了剎車,，使得T細(xì)胞更容易活化,。 伊匹單抗（Yervoy）的作用機理與PD-1抗體的略為不同。一方面,，伊匹單抗結(jié)合CTLA-4抑制性受體,，直接減少了CTLA-4產(chǎn)生共抑制信號的機會。另一方面,，伊匹單抗減少了CTLA-4競爭性結(jié)合配體CD80的機會,，使得活化性受體CD28結(jié)合配體CD80的機會大增，產(chǎn)生共刺激信號激活T細(xì)胞,。 從臨床結(jié)果看,，PD-1/PD-L1抗體的效果略好于伊匹單抗。前者的響應(yīng)率約20-30%,，后者約10-20%,。 活化性抗體（各種配體）直接作用于活化性受體，產(chǎn)生共刺激信號激活T細(xì)胞,。 目前針對活化性受體和抑制性受體如OX40,、GITR,、TIM-3、LAG-3等,，有不少抗體在開發(fā)與臨床試驗階段,。 PD-1抗體免疫治療的一個顯著特點是其廣譜適應(yīng)癥，對眾多類型腫瘤都有穩(wěn)定的響應(yīng)率,。隨著更多的臨床試驗的開展與完成,，還會不斷地有更多的腫瘤適應(yīng)癥被批準(zhǔn)。以Keytruda為例,，目前這個藥物的臨床研究已經(jīng)多達(dá)330余個,，涉及到了30多個瘤種，入組15000余名患者,。 抗體免疫治療的另一個特點是一旦有響應(yīng),，無進(jìn)展期比化療長得多，可能來自免疫記憶效應(yīng),。 但是,，抗體免疫治療也有其局限性?？贵w免疫治療無法從無到有地產(chǎn)生腫瘤特異性免疫響應(yīng),，只能是強化已有的腫瘤特異性免疫（預(yù)存免疫）。圖5中的7個環(huán)節(jié),，缺一不可。PD-1抗體免疫治療,，也只是強化了第3與7兩個環(huán)節(jié),。并且，第3與7環(huán)節(jié)還同時需要滿足其它一些條件,。PD-1抗體只是減少了剎車,，第3與7環(huán)節(jié)還需要踩油門，需要免疫細(xì)胞因子的配合,，需要不同淋巴細(xì)胞亞群的協(xié)同等,。 當(dāng)預(yù)存免疫缺失時，僅僅抗體免疫治療是不夠的,。需要知道是哪個環(huán)節(jié)缺失,。當(dāng)下的共識是T細(xì)胞無法識別腫瘤細(xì)胞，這與所有環(huán)節(jié)尤其是第1,、2,、6環(huán)節(jié)密切相關(guān)。例如解決第1環(huán)節(jié)缺失的一個可行方案是聯(lián)合化療,，通過化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞,，從而釋放或暴露更多的腫瘤抗原,。 3 免疫細(xì)胞治療 CAR-T全名嵌合抗原受體-T細(xì)胞免疫治療。通過基因工程技術(shù),，將能識別腫瘤相關(guān)抗原的特定抗體組裝到T細(xì)胞上,，然后體外大量培養(yǎng)增殖。轉(zhuǎn)基因后的T細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)會自主辨識腫瘤細(xì)胞,，無需其它免疫細(xì)胞的配合,，因此跳過了第1、2,、6三環(huán)節(jié),。第2、3代CAR-T進(jìn)一步將特定抗體與T細(xì)胞活化性受體CD28,、CD137等結(jié)合,，使得T細(xì)胞活化不依賴別的免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，也就是獨立實現(xiàn)了第3環(huán)節(jié),。 CAR-T的靶點有很多,，大多數(shù)在臨床試驗階段（見表1與表2）。  表2,、實體腫瘤的一些新靶點  CAR-T細(xì)胞在清除血液類的癌癥中取得了很大的成功,，例如，用來治療白血病的CD19特異性的CAR-T療法,。但是這樣的成功還未能擴展到實體腫瘤的治療中,，一個主要原因是血液腫瘤與實體腫瘤的微環(huán)境有很大區(qū)別，這反映在圖5的第4,、5,、7環(huán)節(jié)。例如第4環(huán)節(jié)需要趨化因子,，第7環(huán)節(jié)需要解決實體腫瘤微環(huán)境中普遍存在的抑制性免疫細(xì)胞以及抑制性細(xì)胞因子,。期待新CAR-T設(shè)計解決三大挑戰(zhàn)：靶抗原的選擇、毒性的管理以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié),。 TCR-T稱為T細(xì)胞受體免疫治療,，與CAR-T的主要區(qū)別在于TCR-T基因工程方法實現(xiàn)的是T淋巴細(xì)胞受體的改造，而CAR-T是新組裝特定抗體,。改造后的T細(xì)胞受體能夠識別或更好地識別腫瘤細(xì)胞,。TCR-T的靶抗原包括CEA、Her-2,、CD19,、gp100、MART-1,、MAGA-A3,、NY-ESO-1,等,。TCR-T是當(dāng)下科研機構(gòu)和企業(yè)正在研發(fā)的細(xì)胞免疫技術(shù)。 自然殺傷細(xì)胞,，NK細(xì)胞,，屬于先天免疫系統(tǒng)。與T細(xì)胞不同,，在殺死腫瘤細(xì)胞前,，NK細(xì)胞不需要腫瘤特異性識別或者克隆擴增。NK-CAR也在研發(fā)之中,。但NK細(xì)胞大多數(shù)存活時間很短,，讓NK細(xì)胞單獨對抗實體瘤會面臨不少難題。 抗體與免疫細(xì)胞的結(jié)合也是一途徑,。雙特異性抗體同時靶向NK細(xì)胞表達(dá)的受體和靶向腫瘤抗原,。這拉近了NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的距離，使得NK細(xì)胞有較多的機會殺傷腫瘤細(xì)胞,。結(jié)合抗體觸發(fā)NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用是通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity,，ADCC），這也是一種重要的NK細(xì)胞效應(yīng)機制,。 被FDA淘汰的DC-CIK免疫細(xì)胞治療在國內(nèi)曾流行一時,，終遭滑鐵盧。DC-CIK在體外同時擴增DC細(xì)胞與NK細(xì)胞,，然后回輸體內(nèi),。平心而論，對于飽受腫瘤治療副作用而虛弱不堪的免疫系統(tǒng),，DC-CIK有可能強化免疫系統(tǒng),，至少不會有安全性問題。最近韓國發(fā)布了CIK免疫細(xì)胞療法最新成果 可延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存期1.5倍,。DC-CIK配合手術(shù)延長生存期的結(jié)果也有報道。在手術(shù)或化療后接受DC-CIK治療可以預(yù)防感染,，暫時性減少微量腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,。但是，由于腫瘤非特異性以及存活時間短,，無法指望DC-CIK能消滅腫瘤大部隊,。因此，是否要DC-CIK治療,，最終歸結(jié)為性價比的問題,。如果治療費用在可承受范圍內(nèi)或入醫(yī)保，不妨一試,。 4 腫瘤疫苗與溶瘤病毒 這里介紹的是腫瘤治療性疫苗,，而不是預(yù)防性疫苗,。 腫瘤疫苗是萃取自不同類型腫瘤細(xì)胞上的特定抗原，而不同的抗原會刺激免疫系統(tǒng)對抗不同的腫瘤細(xì)胞,。將特定抗原投入體內(nèi),，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)針對特定腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除工作，是腫瘤治療性疫苗的基本原理,。腫瘤細(xì)胞疫苗從患者腫瘤組織中提取腫瘤細(xì)胞,，經(jīng)滅活處理后使腫瘤細(xì)胞喪失致瘤性，但仍保持其免疫原性,，用作疫苗,。這是真正的個體化免疫治療。但臨床普及會非常難,。 除了個體化疫苗,，腫瘤疫苗還包括多肽疫苗、基因疫苗,、重組病毒疫苗,、樹突狀細(xì)胞疫苗、CTL表位肽疫苗等,。為了實現(xiàn)廣譜性,，腫瘤疫苗的制備傾向于采用合成、重組,、或異體蛋白,，有些還合用共刺激分子或細(xì)胞因子如白細(xì)胞-2，GM-CSF,，以及T細(xì)胞活化性受體的一些配體,。 腫瘤疫苗的理念很吸引人，但除了個體化疫苗,，廣譜性疫苗離預(yù)期的安全性和有效性尚有距離,，大多數(shù)仍然屬于試驗研究性質(zhì)的。溶瘤病毒是另一個重要腫瘤生物治療的研發(fā)熱點,。 中國于2006年就批準(zhǔn)了世界上第一個溶瘤病毒（重組人5型腺病毒H101）上市,，用于治療晚期鼻咽癌。難得在腫瘤醫(yī)學(xué)界拿了個第一,。當(dāng)下乘免疫療法之勢,，溶瘤病毒的研究熱正在不斷蔓延。目前有數(shù)十個正在進(jìn)行的溶瘤病毒臨床實驗,。下表是2014-2015年間啟動的溶瘤病毒的臨床試驗,。 表3. 2014-2015年間啟動的溶瘤病毒的臨床試驗 溶瘤病毒的基本作用機理有兩個。一個是病毒特異性地感染腫瘤細(xì)胞,，并在腫瘤內(nèi)溶瘤性復(fù)制,。另一個是在溶瘤性復(fù)制過程中發(fā)揮免疫治療作用,。感染的腫瘤細(xì)胞裂解之后釋放抗原能夠誘導(dǎo)NK等免疫細(xì)胞的非特異性殺傷，以及誘導(dǎo)T細(xì)胞的特異性殺傷,。2015年,，T-VEC成為第一個被FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒，適應(yīng)癥為黑色素瘤,。通過基因工程,，T-VEC還攜帶了免疫刺激基因產(chǎn)生GM-CSF，增強療效,。 結(jié)語 讀完本文,，你是否覺得目前的抗癌武器庫也相當(dāng)可觀了? 我們期待更多新武器問世，同時需要學(xué)會善用已有的武器,。武器只是武器,，能否發(fā)揮作用，一要看選擇是否得當(dāng),，二要看使用者是否精通武藝,。武器使用是醫(yī)生專家的專業(yè)領(lǐng)域。我們患者面臨的問題是怎樣選擇,。 當(dāng)今,，唯有癌癥治療領(lǐng)域開發(fā)了如此多品種的武器?；颊呔駬衩媾R極大困惑,。做個簡單計算。設(shè)化學(xué)類治療有10項可選,，物理類治療有5項可選,，生物類治療有3項可選，按照先化學(xué),，再物理,，后生物的單項序貫治療，共有10×5×3=150種選擇,！如果3類治療方法之間先后順序不限,，有900種選擇！考慮到當(dāng)下聯(lián)合治療的趨勢,，放化療聯(lián)合，免疫與放化療的聯(lián)合等,，3類治療方法間的兩兩聯(lián)合又有95種選擇,。900+95都快上千種選擇了，這還是只考慮了3類治療武器庫里的一小部分,。 那么,，怎樣選擇,？ 首先學(xué)習(xí)了解抗癌武器的特點與性能，掌握相關(guān)知識,，具備能和醫(yī)生專家初步交流探討的能力,。然后，針對性咨詢?？漆t(yī)生,，根據(jù)治療目的、體能狀況,、前期治療結(jié)果,、適應(yīng)癥、療效等因素,，可以大幅度排除不相關(guān)的或弱相關(guān)的選擇,，聚集于幾個合適的可能高效的抗癌武器。比如,，咨詢腫瘤內(nèi)科醫(yī)生確定化學(xué)藥物,，放射或消融科醫(yī)生確定合適的“刀”，免疫科醫(yī)生確定免疫治療方法,。到此,，可能還是無法做出最終抉擇，比如需要確定是先上化療還是靶向治療,，是先考慮全身性治療還是局部治療,，是選放射療還是消融，是先上抗體免疫治療還是免疫細(xì)胞治療,，是先試單一治療還是聯(lián)合治療,，是同步聯(lián)合治療還是序貫聯(lián)合治療等。這時可以申請多學(xué)科會診以及咨詢擅長綜合治療的醫(yī)生專家來確定方案,。如果在層層篩選后,，仍然有多個治療方案，可以根據(jù)非技術(shù)層面的因素,，如著眼性價比,、參考病友經(jīng)驗等，最終確定優(yōu)先治療方案,。  與癌共舞 YAGW01 |
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