本文引自《聽力學及言語疾病雜志》2016年第24卷第6期：614-617

臨床上我們常碰到這樣一類患者,，常規(guī)純音聽力測試顯示其聽閾正常，但存在一定程度的閾上聽覺感知缺陷,，如嘈雜環(huán)境中言語分辨能力下降等,，這種聽覺功能的損傷被稱為隱性聽力損失（hidden hearing loss, HHL）。英國早在1989年就有一項大范圍的調(diào)查研究顯示,，26%的成年人在嘈雜環(huán)境中對言語聽覺感到有較大困難,，但其中只有16%的人出現(xiàn)聽敏度的提高（標準純音聽力測試0.5-4KHz的平均聽閾值≥25dB HL）。

導致HHL的原因尚不完全清楚，過去常認為HHL可能跟聽覺中樞處理障礙有關,，但是,，近幾年來有不少研究提示，外周聽覺器官的損傷也可能是一個重要原因,，其中,，耳蝸內(nèi)毛細胞（inner hair cell，IHC）和Ⅰ型傳入聽神經(jīng)纖維（auditory nerve fibers,，ANFs）之間突觸的損傷獲得越來越多的關注,，也進行了較廣泛的研究。有多個鼠類動物實驗結果顯示,，在由于年齡老化,、噪聲暴露或者耳毒性藥物造成的聽力損傷模型中觀察到IHC和ANFs之間突觸的病理改變要比內(nèi)毛細胞和螺旋神經(jīng)元（spiral ganglion neurons，SGNs）的損傷更早,。這種IHC和ANFs之間突觸的病理改變導致與之相連的聽神經(jīng)纖維無法興奮,，被稱為耳蝸突觸病變。

由于在HHL中耳蝸突觸病變尚未引起聽力閾值的改變,，常規(guī)的聽力學檢查無法檢測到這種隱性的聽覺功能缺陷,，但目前已有一些文獻報道利用聽覺腦干誘發(fā)電位（auditory brainstem response,ABR）、頻率跟隨反應（frequency following response,FFR）和耳蝸電圖（Electrocochleography）等客觀電生理檢測方法來預測耳蝸突觸病變的可行性研究,。

HHL可能是一個潛在的重大健康問題，本文對耳蝸突觸病變引起的HHL相關的病理機制以及HHL可能的客觀檢測手段等研究情況進行綜述,。

耳蝸中的IHC與Ⅰ型ANFs之間形成突觸連接,，在內(nèi)耳神經(jīng)傳入通路中發(fā)揮主要作用。IHC突觸前膜活化帶上鑲有被稱為Ribbon小體的電子致密物,，不同尺寸的Ribbon小體表面都拴有大量的突觸囊泡,，囊泡內(nèi)含有谷氨酸鹽，而與之對應的突觸后膜Ⅰ型ANFs表面則表達相應的谷氨酸鹽受體,。外界聲音信號經(jīng)過機-電轉化使IHC發(fā)生去極化,，引起突觸前膜上CaV1.3 L型鈣離子通道開放，引起鈣離子內(nèi)流,，突觸囊泡融膜破裂釋放谷氨酸到突觸間隙,，激活表達于Ⅰ型ANFs末端突觸后膜上的谷氨酸受體，引起突觸后膜去極化,，使聲音信號在聽神經(jīng)上進行興奮性傳導,。因此，當某種原因（噪聲暴露,、年齡老化或耳毒性藥物等）導致IHC與Ⅰ型ANFs之間突觸發(fā)生病變（耳蝸突觸病變）時,，與之相連的神經(jīng)纖維無法興奮，從而影響聲音信號的精確編碼和傳導,，引起聽覺功能缺陷,。

聽覺的一個重要特征就是聽覺神經(jīng)元精確編碼聲音中時閾特征的能力,，聽覺通路后端的神經(jīng)元根據(jù)它們同步化放電或者鎖相的傾向來將聲音的時閾信息編碼成時閾精細結構和時閾包絡特征。這種準確的時閾編碼,，其分辨率在毫秒以下,，對聽覺定位、音調(diào)感知以及噪聲中言語感知都特別重要,。

研究發(fā)現(xiàn),，根據(jù)自發(fā)放電速率（spontaneous rate,SR）的不同，ANFs可分為兩類,，低SR的神經(jīng)元由于它們具有較大的動態(tài)范圍,、更高的閾值，以及跟隨聲音信號幅度快速變換的能力,，被認為對于嘈雜環(huán)境中的聽覺感受至關重要,。相反，高SR神經(jīng)元對小的聲音信號敏感,。

Bharadwaj等研究表明,，高閾值聽神經(jīng)纖維的損失可能影響到聲音信號精細結構和包絡的編碼，這對中高等強度聲音信號的時閾編碼極其有害,。而且,，沒有閾值提高的神經(jīng)反應幅度的降低被證明能是由于高閾值聽覺神經(jīng)纖維的選擇性缺失引起的。因此,，可以推測噪聲暴露,、年齡老化或者耳毒性藥物等引起的IHC和SGNs之間突觸的損傷使得與之相連的高閾值、低SR聽神經(jīng)纖維無法興奮可能是導致HHL的基礎,。

2.1 噪聲暴露導致的耳蝸突觸病變和HHL  

過去研究認為,，外毛細胞及其周圍組織破壞是噪聲引起閾值改變的主要原因，而內(nèi)毛細胞的可逆性病理變化則引起暫時性聽覺閾移,。而眾多的研究均表明,，IHC和Ⅰ型ANFs之間的突觸對噪聲十分敏感，這種突觸的損傷可能是噪聲導致的隱性聽力損失（noise induced hidden hearing loss, NIHHL）的重要原因,。Kujawa和Liberman等將16周的雄性CBA/CaJ小鼠暴露在8000～16000Hz,、100dB SPL強度噪聲中持續(xù)2小時，之后雖然輕度的閾值升高可以完全恢復,，但是在耳蝸高頻區(qū)域內(nèi)IHC和Ⅰ型ANFs之間突觸發(fā)生了永久性丟失,，相關的神經(jīng)纖維也隨之退化。而在噪聲暴露幾周后他們發(fā)現(xiàn),，ABR的Ⅰ波幅度在低強度聲音下是正常的,，但是在中高強度聲音下幅度就減小了。需要指出的是，噪聲作用后,，突觸前結構與突觸后結構一樣會遭到損傷,，并出現(xiàn)Ribbon小體缺失。Kumar等研究報導,，有噪聲暴露史的人即使其聽力圖正常,，他們?nèi)詴嬖谘哉Z感知和時閾處理能力的缺陷。

Frank等指出,，持續(xù)的噪聲刺激可讓IHC釋放過多的谷氨酸進入突觸間隙,，過度激活突觸后膜上相關的谷氨酸受體，突觸后膜去極化超過一定程度就會引起有害的氧化應激性損傷,，如ANFs末梢腫脹,、形成空泡和變形甚至凋亡等，這一過程被稱為谷氨酸興奮性毒性作用,。這可能是噪聲暴露導致耳蝸突觸病變的主要機制,。目前關于突觸前結構損傷的機制尚不清楚，可能是細胞與細胞之間聯(lián)系的缺失引起,，也可能是因為突觸前Ribbon小體整體結構的崩解所致,。另外，在Furman等的實驗中,，他們將豚鼠置于106dB SPL（4-8kHz）的噪聲下暴露2小時,，盡管暴露10天后ABR閾值將完全恢復，但是會引起閾上強度ABR幅度的降低,，而聽神經(jīng)纖維單個單位的采樣顯示,，低中SR神經(jīng)纖維和高SR神經(jīng)纖維的比例降低，進一步證明了噪聲暴露導致了高閾值和低SR聽神經(jīng)纖維的選擇性損失,。

值得一提的是，噪聲暴露導致耳蝸編碼缺陷的原因可能不僅僅是因為低SR ANFs的損傷,，也可能是由那些起初被破壞,、經(jīng)過修復后的不健康的突觸引起。

2.2年齡相關的耳蝸突觸病變和HHL

年齡老化與聽力缺陷有關,，即使是在聽力閾值沒有明顯提高的情況下,，背景噪聲中言語可懂度仍會隨著年齡增高而下降。這種與年齡相關而又沒有聽閾改變的老年性聽覺感知困難被稱為中樞性老年性聽力損失,。

但是這種觀點正在受到越來越多的挑戰(zhàn),，很多研究表明，這種因年齡老化引起的HHL,，至少有一部分原因可能與外周聽覺損傷有關,。如Sergeyenko等使用小鼠作為研究對象的研究顯示，老化本身（沒有嚴重的噪聲暴露）與內(nèi)毛細胞突觸丟失和ABRⅠ波幅度減小有關，而且突觸的損傷和ABRⅠ波幅度減小都發(fā)生在聽敏度降低和毛細胞計數(shù)減少之前,。Makary等在人顳骨組織的年齡相關性研究中觀察到,，雖然沒有明顯的毛細胞缺失，但人的耳蝸中存在廣泛的SGNs退變,，而且隨著年齡的增長SGNs計數(shù)遞減,，這與動物研究的結果相一致。當然,，年齡老化導致的HHL,，有一部分可能是由于噪聲導致的耳蝸突觸病變引起的。

2.3耳毒性藥物有關的耳蝸突觸病變和HHL  

以往研究發(fā)現(xiàn),，耳毒性藥物對聽力的損傷主要是毛細胞的損傷引起,，但是當使用低劑量的耳毒性藥物作用于小鼠時，發(fā)現(xiàn)在不影響耳蝸內(nèi)外毛細胞或者SGNs的形態(tài)的情況下可引起IHC/ANFs突觸數(shù)量和形態(tài)的改變,，而且這種突觸的損傷早于聽閾值的改變,。這提示我們在臨床上需要謹慎對待那些有耳毒性藥物接觸史的病人，因為這些病人很可能就有HHL,。

由于HHL表現(xiàn)為高聲強時聽神經(jīng)輸出降低,，這種閾上功能的缺陷并沒有引起聽力閾值的改變，因此臨床上常規(guī)的聽力學評估容易將其遺漏,。眾多動物研究顯示,，不引起聽閾改變的噪聲暴露后，ABRⅠ波幅度在高聲強水平是降低的,，而且,，引起了低SR神經(jīng)纖維的明顯損傷。在臨床上如何來診斷HHL是一個大家都熱衷于探索的問題,，除了進行常規(guī)純音聽力測試和噪聲中言語分辨能力測試（需要考慮中樞聽覺處理障礙的可能）等主觀檢測方法以外,，目前也有相關的客觀檢測方法研究報道。

3.1 聽覺腦干誘發(fā)電位技術

Click誘發(fā)的聽覺腦干誘發(fā)電位（auditory brainstem response,，ABR）是客觀檢測HHL一個主要的可選手段,。在Schaette和McAlpine等進行的臨床研究中，耳鳴患者組都沒有聽敏度（聽閾）的改變,，但是他們的ABRⅠ波幅度在高聲強水平是降低的,，這與動物研究的結果相似，提示可能存在HHL,。目前,，國內(nèi)外各臨床聽力中心普遍擁有ABR檢測技術，因此使用ABR檢測可能是臨床比較方便可行的一種方法,。但是,，與動物不同,，人的ABRⅠ波往往幅值較小，個體差異性較大,，這種差異性可來自不同的因素,，如耳蝸內(nèi)神經(jīng)同步化程度、耳蝸突觸病變,、生理性噪聲以及其它電流噪聲等等,，因此使用ABRⅠ波來診斷HHL目前可能只適合群體的實驗，對于個體的診斷,，似乎還不太可靠,。此外，也有研究者指出可以用ABRⅤ波潛伏期來作為耳蝸突觸病變的標志,。但是由Ⅴ波潛伏期反映的時閾信息處理缺陷可能不僅僅是耳蝸突觸病變的問題,，需要排除來自中樞聽覺信息處理障礙的影響。

3.2 耳蝸電圖技術

Liberman等根據(jù)噪聲暴露情況將常規(guī)頻率聽力測試沒有聽閾值改變的受試者分為高風險組和低風險組,，兩組間畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（distortion product otoacoustic emissions, DPOAE）幅值沒有明顯區(qū)別,，高風險組在嘈雜環(huán)境中的言語識別能力評分明顯低于低風險組，高風險組在經(jīng)過時閾壓縮或混響處理的言語詞表測試中的表現(xiàn)也明顯差于低風險組,，研究計算了耳蝸電圖中突觸前總和電位（summating potential, SP）與聽神經(jīng)動作電位（action potential,AP）的比值,，發(fā)現(xiàn)高風險組SP/AP值明顯高于低風險組，且SP/AP值與非安靜環(huán)境中的言語識別表現(xiàn)高度相關,。Liberman等認為,，由于SP和AP分別產(chǎn)生于毛細胞和耳蝸神經(jīng)，因此該研究結果提示了高風險組中SP/AP值明顯升高的結果與耳蝸突觸病變是一致的,，SP/AP值可能有助于HHL的臨床診斷,。

3.3 頻率跟隨反應

與Click-ABR相比，頻率跟隨反應（frequency-following response,，FFR）是另一種更為穩(wěn)定的聽覺誘發(fā)電位,，它反映的是腦干水平神經(jīng)元對于刺激聲的反應同步化活動。Plack等研究發(fā)現(xiàn),，對于噪聲暴露后聽閾正常者其FFR是降低的,，提示FFR可能可以用于耳蝸突觸病變的檢測。目前,，FFR已經(jīng)成為一種檢測聽覺時域編碼能力的普遍方法，可以用來預測聽閾值正常,、對耳蝸突觸病變敏感的患者的聽覺行為表現(xiàn),。但是，由于FFR主要產(chǎn)生于腦干,，其中大部分來源于下丘腦,，所以FFR異?？赡懿粌H僅是耳蝸突觸或者神經(jīng)病變的原因，也可能是源于中樞處理問題,。另外,，與ABR檢測一樣，由于FFR也會受到生理性噪音等因素的影響,，因此,，其臨床應用也會受到一定的限制。

3.4 影像學檢查

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）,，有望成為聽神經(jīng)纖維損傷的直接檢測手段,。雖然目前的MRI分辨率還不太可能檢測出聽神經(jīng)纖維損失的比例，但是,，隨著高磁場MRI和彌散MRI等技術的發(fā)展,，可以使用這些成像技術來檢測神經(jīng)元和髓鞘的退化，從而預估突觸病變引起的神經(jīng)纖維損失情況,。但是,，值得注意的是，當這些成像手段能夠發(fā)現(xiàn)損傷的時候可能離耳蝸突觸的起始損傷已經(jīng)有較長一段時間了,。

HHL是臨床上容易被忽略的一種聽覺功能損傷,，而越來越多的研究提示我們，噪聲暴露,、年齡老化以及低劑量耳毒性藥物等都可能引起HHL,，所以，我們應在發(fā)生永久性聽力閾值改變之前,，重視和考慮耳蝸突觸病變的可能,，一方面是由于這種損傷本身造成了聽閾上無法反映的閾上聽功能缺陷，影響嘈雜環(huán)境中的言語識別能力,；另一方面,，這種損傷的長期效應很有可能促進了毛細胞和SGNs的進一步損傷，從而導致聽力閾值的提高,。值得注意的是,，有研究者認為，耳蝸突觸病變引起外周聽覺信號輸入減少,，可能會導致有害的中樞聽覺增益,，從而產(chǎn)生耳鳴。

未來,，有關HHL的研究,，以下幾方面可能是大家的共同關注點，期望能在不久的將來有所突破：①HHL的發(fā)生機制,；②早期發(fā)現(xiàn)和診斷HHL的臨床檢測技術,；③HHL和耳鳴的關系,；④耳蝸突觸病變的預防和修復。