二甲雙胍（metformin）是治療2型糖尿?。╰ype 2 diabetes,，T2D）最廣泛使用的一線藥物。這一藥物比其它降糖藥更具臨床優(yōu)勢,，較少誘導(dǎo)低血糖癥或體重增加的發(fā)生,，同時具有逆轉(zhuǎn)脂肪肝，改善胰島素敏感性以及T2D相關(guān)心血管疾病的作用,。此外,，研究還發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍能夠延長線蟲和小鼠的壽命。同時,，它還能夠降低患者的癌癥發(fā)病率,。科學(xué)家們提出了一個名為TAME（Targeting Aging with Metformin）的臨床試驗(yàn),，用于調(diào)查二甲雙胍能否延緩衰老相關(guān)的疾病,，包括癌癥、心血管疾病和老年癡呆癥,。在此之前,，在《“神藥”二甲雙胍到底有多神？》中已對過去的二甲雙胍研究作了一番詳細(xì)的整理,。近日,，我國廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩教授揭開了二甲雙胍降血糖作用背后的機(jī)制：二甲雙胍通過AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不僅激活了AMPK，還抑制了mTORC1,，為理解二甲雙胍能夠產(chǎn)生無數(shù)“益處”背后的機(jī)制提供了有價值的分子見解,。另外，還有研究人員發(fā)現(xiàn)二甲雙胍或可用于胰腺癌,、乳腺癌等癌癥治療,。基于這些重大發(fā)現(xiàn),，生物谷小編對神藥二甲雙胍的最新研究進(jìn)展進(jìn)行一番整理,，以饗讀者。

1. 廈門大學(xué)破解“神藥”二甲雙胍“降糖”之謎,！
Cell Metabolism, doi:10.1016/j.cmet.2016.09.003

10月11日,，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩（Sheng-Cai Lin）教授課題組在Cell Metabolism上發(fā)表了題為“Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway”的論文，揭開了二甲雙胍降血糖作用背后的機(jī)制,，并且找到了該藥抗癌作用相關(guān)的新線索,。

據(jù)廈大生科院官網(wǎng)新聞稱，林圣彩教授課題組長期致力于細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究,。在這項新研究中,，他們意外發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍降血糖作用機(jī)制相關(guān)的信號通路,，竟然是一位自己多年來研究的“老朋友”——AMPK信號通路,。

在這一研究中，科學(xué)家們利用二甲雙胍治療的AXIN肝臟特異性敲除（metformin-treated AXIN-liver-specific knockout）小鼠（AXINLKO）,，探討了AXIN是否是二甲雙胍介導(dǎo)AMPK激活所需要的,。

研究小組觀察到，在AXINLKO小鼠的肝組織勻漿中,，二甲雙胍給藥對p-T172-AMPK的誘導(dǎo)作用幾乎消失了,。他們還在原代肝細(xì)胞中檢查了AXIN在AMPK激活中的作用,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，刪除AXIN廢除了二甲雙胍處理誘導(dǎo)的AMPK激活,。

這一研究還在HEK293T細(xì)胞中調(diào)查了v-ATPase在二甲雙胍誘導(dǎo)的AMPK激活中的作用,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ATP6v0c（v0c subunit of v-ATPase）被敲除后,，二甲雙胍無法激活A(yù)MPK,。這一研究結(jié)果表明，基于AXIN的溶酶體途徑是二甲雙胍處理誘導(dǎo)AMPK激活所必需的,。

總結(jié)來說,，這一研究證明了，二甲雙胍通過AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不僅激活了AMPK,，還抑制了mTORC1,，為理解二甲雙胍能夠產(chǎn)生無數(shù)“益處”背后的機(jī)制提供了有價值的分子見解。

2. 關(guān)于二甲雙胍,，又有5項新發(fā)現(xiàn)

在2016年的美國糖尿病學(xué)會（ADA）年會上，也發(fā)表了多項二甲雙胍的最新臨床研究,，小編精心挑選了五項研究,，供大家參考。

（1）二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4I） 及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2I）與二甲雙胍聯(lián)用能改善血糖控制,，降低血壓和體重,，且不增加低血糖的風(fēng)險。
（2）胰島素聯(lián)用二甲雙胍并不能降低成年1型糖尿病患者的糖化血紅蛋白,，但能維持1型糖尿病患者的體重指數(shù)（BMI）,。
（3）對于超重型1型糖尿病的青少年患者，二甲雙胍能改善其對胰島素的敏感性,，增加葡萄糖清除率,。
（4）服用二甲雙胍不會增加2型糖尿病患者發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險。
（5）長期服用二甲雙胍為神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的保護(hù)因素,，但服用二甲雙胍不足兩年則不會有顯著影響,。

3. 老藥新用 二甲雙胍或可保護(hù)1型糖尿病患者心臟健康

近日，一項最新研究研究結(jié)果表明,，一種用于治療2型糖尿病的廉價藥物療法或可幫助1型糖尿病患者保護(hù)心臟健康,；二甲雙胍是2型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)一線療法藥物，其可以幫助患者降低血糖水平,，同時還能夠通過增加血管中干細(xì)胞的數(shù)量來修復(fù)損傷的血細(xì)胞,。

來自紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的研究者Jolanta Weaver表示，通過在檢測管和患者機(jī)體中進(jìn)行研究我們揭示了藥物二甲雙胍心臟保護(hù)效應(yīng)背后的機(jī)制,，這很有可能幫助我們開發(fā)治療糖尿病患者心臟疾病的新型藥物,。這項研究中我們對40歲及以上的1型糖尿病患者進(jìn)行了研究,，觀察了如果攝入二甲雙胍，在過去三年里這些個體機(jī)體血管中是否會出現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊水平較低的狀況,。

這項研究中,，研究者對23名1型糖尿病成年人進(jìn)行研究，這些個體利用二甲雙胍治療長達(dá)8周時間,，沒有一人出現(xiàn)明顯的心臟病發(fā)病跡象,，參與者平均年齡為46歲；研究開始研究者給參與者的藥物劑量為500mg/每天,，如果患者耐受較好的話再將劑量增加至2000mg/天,，同時研究者以23名健康年齡和性別匹配的非1型糖尿病志愿者作為對照進(jìn)行研究。 

研究者發(fā)現(xiàn)了一系列標(biāo)志物能夠指示攝入二甲雙胍后患者血管的修復(fù)水平,，從另一方面來講,，攝入二甲雙胍的患者機(jī)體中和血管損傷相關(guān)的細(xì)胞水平也會相應(yīng)地降低，二甲雙胍是一種古老藥物,，其在美國被批準(zhǔn)用來治療2型糖尿病,，該藥物會引發(fā)一些常見的胃腸道副作用，比如惡心和腹瀉等,。下一步研究者Weaver計劃追蹤患者的健康狀況,，但首先他們希望進(jìn)行一項大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)來更好地驗(yàn)證二甲雙胍對于1型糖尿病患者的保護(hù)效應(yīng)。

最后研究者表示,，本文中我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有潛在的心臟保護(hù)作用,，因此該藥物同時還能夠幫助患者達(dá)到更好的血糖控制，并且減少患者血糖水平的波動,。

4. PNAS：二甲雙胍聯(lián)合納米藥物是治療胰腺癌的好選擇
PNAS, doi: 10.1073/pnas.1611406113

最近來自美國約翰斯霍普金斯的科學(xué)家們進(jìn)行了一項研究,，他們通過代謝組學(xué)的方法追蹤癌細(xì)胞非常依賴的一些代謝途徑，為開發(fā)特異性靶向這些途徑的抗癌藥物組合提供了科學(xué)證據(jù),，這種藥物組合中包括約翰斯霍普金斯研究人員開發(fā)的一種納米顆粒藥物,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊PNAS上。

在這項研究中,，研究人員首先從一種叫做BPTES的試驗(yàn)性藥物開始,，在此之前BPTES已經(jīng)在多種癌癥動物模型中得到檢測，都不能幫助減小腫瘤尺寸,?？茖W(xué)家們認(rèn)為這可能是由于在使用傳統(tǒng)給藥方法的時候腫瘤組織中的藥物濃度不夠高而導(dǎo)致的。

經(jīng)過觀察發(fā)現(xiàn)一段時間之后接受了納米顆粒藥物治療的小鼠腫瘤縮小一半,，而沒有使用納米運(yùn)輸系統(tǒng)的藥物沒有改變腫瘤大小,。隨后研究人員在縮小之后的腫瘤中繼續(xù)尋找促進(jìn)腫瘤生長的主要代謝途徑，他們給小鼠模型注射了帶標(biāo)記的谷氨酰胺和葡萄糖，隨后追蹤這些物質(zhì)在小鼠體內(nèi)的分解,，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中含有大量的乳酸,，這是葡萄糖代謝途徑的一種終產(chǎn)物。

了解到這一信息之后,，研究人員將抗糖尿病藥物二甲雙胍與膠囊化的BPTES聯(lián)合使用,，用以治療移植了人類胰腺腫瘤的小鼠，結(jié)果表明藥物組合使腫瘤縮小了至少50%,，效果好于單種藥物治療,。

5. 神藥二甲雙胍將開始延緩衰老臨床試驗(yàn)

最近美國醫(yī)生Nir Barzilai準(zhǔn)備開始一個延緩衰老的臨床試驗(yàn)，使用的藥物是古老的糖尿病藥物二甲雙胍,。試驗(yàn)計劃招募3000老年人,，一組使用二甲雙胍，一組使用對照,。然后觀察衰老過程,。由于衰老本身并不是疾病，所以這里的二甲雙胍嚴(yán)格地講不能算藥物,。因?yàn)镕DA只監(jiān)管食品,、藥品、保健化妝品所以嚴(yán)格地講這也不在FDA監(jiān)管范圍,。但Barzilai已經(jīng)和FDA溝通并獲得FDA允許,。這將是第一例延緩衰老的臨床試驗(yàn)。

如果從頭開發(fā)延緩衰老藥物安全性就是一個巨大障礙,。但二甲雙胍的安全性是經(jīng)過長時間,、大人群使用驗(yàn)證過的,，所以從安全角度講是最合適的,。但療效可是一個巨大的未知數(shù)。二甲雙胍的最可靠作用是降血糖,，但降糖藥除了SGLT2抑制劑Jardiance尚沒有其它藥物在大型臨床試驗(yàn)?zāi)苎泳徯难芗膊〉陌l(fā)生,，更別說延緩衰老了。但這個實(shí)驗(yàn)畢竟是第一個延緩衰老的臨床試驗(yàn),，即使不成功希望也能提供一些寶貴的經(jīng)驗(yàn),。衰老是多數(shù)疾病最大的風(fēng)險因素，延緩衰老是控制醫(yī)療花費(fèi)最有效的工具,。

6. Diabetes:華人學(xué)者發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療肥胖相關(guān)糖尿病的新機(jī)制
Diabetes, doi:10.2337/db15-1122

近日,，美國波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院華人學(xué)者M(jìn)engwei Zang領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在國際學(xué)術(shù)期刊Diabetes上發(fā)表了一項最新研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)抗糖尿病藥物二甲雙胍能夠抑制白色脂肪組織發(fā)生纖維化,，從而改善胰島素抵抗,，并對其中機(jī)制進(jìn)行了深入研究。

在這項最新研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)抗糖尿病藥物二甲雙胍能夠抑制ob/ob小鼠以及飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的白色脂肪組織出現(xiàn)的細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積,，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,，在進(jìn)行了二甲雙胍藥物治療后，脂肪細(xì)胞周圍膠原沉積減少,，一些參與纖維化形成的基因表達(dá)也出現(xiàn)了下降,。

為了深入了解二甲雙胍抑制脂肪組織纖維化的機(jī)制，研究人員進(jìn)行了信號通路分析,，他們認(rèn)為二甲雙胍可能通過激活A(yù)MPK,，抑制TGF-beta1/Smad3信號途徑導(dǎo)致纖維化程度減弱，全身胰島素敏感性增強(qiáng),。他們在體外細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)如果抑制AMPK的激活,，二甲雙胍對TGF-beta1誘導(dǎo)的纖維化形成過程的抑制作用也會消失。除此之外,，AMPK激動劑以及組成型激活的AMPK都能夠抑制TGF-beta1誘導(dǎo)的胰島素抵抗,。

研究人員還對肥胖病人的腹膜脂肪進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)間質(zhì)纖維化的發(fā)生也與AMPK失活,，TGF-beta1/Smad3信號途徑的誘導(dǎo),，異常細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，成肌纖維細(xì)胞激活以及脂肪細(xì)胞凋亡等現(xiàn)象相關(guān),。

總的來說,，該研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠通過激活A(yù)MPK抑制TGF-beta1/Smad3信號途徑改善脂肪組織纖維化導(dǎo)致的胰島素抵抗，這為肥胖及糖尿病治療提供了新的信息,。

7. ASCO2016：糖尿病藥物二甲雙胍或可有效預(yù)防并治療乳腺癌 

近日,，一項發(fā)表于美國臨床腫瘤學(xué)會年會上的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn),，常用作2型糖尿病一線療法的藥物二甲雙胍或可改善某些乳腺癌患者的生存,，同時其還可作為治療子宮內(nèi)膜增生癥患者的潛在療法。

在其中一項研究中,，研究人員首先檢測了二甲雙胍的治療對乳腺癌患者生存率的影響,，研究者對在1997年至2013年間診斷為乳腺癌或者進(jìn)行手術(shù)療法的1215名患者進(jìn)行了相應(yīng)的臨床試驗(yàn)并且檢測了患者的臨床治療效果，其中97名患者在診斷前利用二甲雙胍進(jìn)行治療,，而另外97名患者在診斷后利用二甲雙胍進(jìn)行治療,。

結(jié)果表明，相比不服用二甲雙胍的患者而言,，在乳腺癌診斷前攝入二甲雙胍的患者死亡的可能性是前者的2倍,，而當(dāng)患者診斷為乳腺癌后使用二甲雙胍進(jìn)行治療，則死亡的可能性大約是不服用二甲雙胍患者50%,。醫(yī)學(xué)博士Yun Rose Li說道,，利用二甲雙胍作為癌癥預(yù)防措施目前仍然存在爭議，而且很多研究結(jié)果并不一致，我們在研究中發(fā)現(xiàn),，二甲雙胍和使用時間存在明顯關(guān)聯(lián),，這或許就可以解釋很多研究所得結(jié)果不一致的問題了。研究人員發(fā)現(xiàn),，使用二甲雙胍可以明顯改善某些乳腺癌患者的存活率,。

8. 神藥二甲雙胍要逆天？,！研究人員追蹤二甲雙胍對老齡化影響

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,，許多過去被認(rèn)為不治之癥的疾病都已經(jīng)先后被人類攻克。如今,，人類健康最大的威脅則是與老齡化相關(guān)的疾病,，如阿爾茲海默癥和一些癌癥類型。最近來自美國的研究人員就計劃推出一項長達(dá)6年的臨床研究,，考察最近被炒得火熱的神藥“二甲雙胍”在控制老年疾病方面的效果,。

這項由NIH推動的臨床研究旨在探究二甲雙胍是否能夠防止諸如阿爾茲海默癥等與老齡化相關(guān)的疾病。由于二甲雙胍已經(jīng)有數(shù)十年的應(yīng)用史,，因此此次的臨床研究并不針對于某個特定疾病市場,，但是目前已有證據(jù)顯示這一藥物將有望在這一領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。

而此次新聞的主角“二甲雙胍”最近幾年也被扣上了神藥的頭銜,。該藥物是2型糖尿病治療的一線藥物,，還可以預(yù)防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗,、改善血脂代謝,，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病。二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險,。一些研究還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝的癥狀,，預(yù)防并治療常見的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用,。

9. AIM:降糖藥物降低心血管病致死風(fēng)險各不同 二甲雙胍效果更好
Annals of Internal Medicine, doi:10.7326/M15-2650 

在最近一項發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Annals of Internal Medicine上的綜述文章中,，來自美國約翰斯霍普金斯醫(yī)學(xué)院的研究人員利用薈萃分析的方法對204項臨床研究的結(jié)果進(jìn)行了分析,，這些研究總共包含了超過140萬參與者,。他們的分析結(jié)果表明目前最常用的2型糖尿病治療藥物之一——二甲雙胍能夠降低病人死于心臟疾病的風(fēng)險，并且與磺脲類降糖藥相比,，二甲雙胍能夠?qū)⑦@種風(fēng)險降低大約30%到40%,。

該研究的目的在于評估多種降糖藥物的相對效果和風(fēng)險。目前糖尿病影響了全美大約10%的人口,，逐漸成為一個公眾健康威脅,，大多數(shù)人需要進(jìn)行藥物治療。

在該文章分析的204項研究中，大多數(shù)為短期研究,，只有22項觀察研究持續(xù)時間超過兩年,。這些研究中的參與者多數(shù)存在超重以及血糖水平失調(diào)的情況，許多研究排除了年齡偏大或存在其他健康問題的病人,。

作者表示,，他們進(jìn)行的這項最新分析不僅研究了心血管疾病，還對其他的一些藥物作用,，比如血糖控制及其他常見副作用,，包括體重增加，低血糖癥以及胃腸道問題進(jìn)行了分析,。多數(shù)2型糖尿病病人最終會使用多種降糖藥物,，因此研究人員評估了藥物單獨(dú)使用以及聯(lián)合使用的作用效果。部分研究的參與者通過注射胰島素來幫助控制血糖,，在該文章中研究人員只在與其他藥物聯(lián)用的情況下進(jìn)行分析,。

該研究揭示DPP-4抑制劑的降糖效果明顯弱于二甲雙胍和磺脲類藥物。

在副作用方面,，一類叫做SGLT-2抑制劑的新型藥物會導(dǎo)致大約10%的使用者出現(xiàn)酵母感染,，但該類藥物與GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用能夠幫助病人減輕體重。另一方面,，磺脲類藥物會引起體重增加,，并且在口服降糖藥中該類藥物引起低血糖癥的頻率最高。

研究人員也指出,，這種薈萃分析存在局限性,，主要是由于不同研究的操作流程和測量方法不同所導(dǎo)致的，因此他們采取了一些措施將使用類似方法的研究結(jié)合在一起進(jìn)行分析,，除此之外他們還排除了服用其他非糖尿病治療藥物的研究,。

總的來說，這些結(jié)果表明二甲雙胍的降糖效果與磺脲類藥物旗鼓相當(dāng),，作者還表示,，他們的這些最新發(fā)現(xiàn)也與目前二甲雙胍被推薦為一線治療藥物的情況相一致。而醫(yī)生和病人必須做出的選擇是究竟選擇哪種藥物與二甲雙胍一起聯(lián)用,。該文章建議,，由于不同藥物具有不同的效果和副作用，因此二線藥物的選擇必須根據(jù)每個病人的具體情況進(jìn)行選擇,。

10. 糖尿病新藥進(jìn)展,！武田2型糖尿病復(fù)方藥Inisync（阿格列汀/二甲雙胍）獲日本批準(zhǔn)

日本制藥巨頭武田（Takeda）近日宣布，日本衛(wèi)生勞動福利部（MHLW）已批準(zhǔn)糖尿病復(fù)方新藥Inisync復(fù)方片,，用于2型糖尿病的治療,。Inisync復(fù)方片由固定劑量的Nesina（阿格列汀,，alogliptin，25mg）和二甲雙胍（500mg）組成,，每日口服一次,。此次批準(zhǔn)，使Inisync成為日本市場唯一一種每日口服一次的DPP-4和二甲雙胍復(fù)方藥,。

Inisync的獲批,，是基于與Nesina相關(guān)的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)以及在日本開展的Inisync的III期臨床研究。所有這些臨床試驗(yàn)均調(diào)查了Nesina和二甲雙胍聯(lián)合用藥的療效和安全性,。來自III期臨床的數(shù)據(jù)顯示,，與Nesina單藥治療和二甲雙胍單藥治療相比，Nesina+二甲雙胍同時用藥（每日一次）使糖化血紅蛋白（HbA1c）實(shí)現(xiàn)了顯著更大幅度的降低,，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn),。研究中，Nesina和二甲雙胍同時用藥的安全性與2種藥物單獨(dú)用藥的安全性一致,。

目前,，這2種藥物均已被廣泛用于2型糖尿病的治療。而將DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合用藥,，具有機(jī)制互補(bǔ)和協(xié)同增效作用,，將為廣大2型糖尿病群體提供一種更有效的治療選擇。