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攝影 | 黃鎮(zhèn)
編者按
藥審改革浪潮下，沒有平靜的8月,。作為CFDA直屬單位,，藥品審評(píng)中心（CDE）也不輕松，內(nèi)部建設(shè)的步伐日趨加緊,。藥品審評(píng)是藥品注冊(cè)的前置環(huán)節(jié),，肩負(fù)對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的藥品進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的重則，可以說CDE是匯聚最多技術(shù)專家,、科學(xué)家的一個(gè)藥監(jiān)部門,。然而，這樣一個(gè)“扼藥品生殺大權(quán)”的重要部門,，卻僅有190人編制,，這與美國FDA的2000多人和歐盟EMA的4000多人編制相差甚遠(yuǎn)，堪稱“小馬拉大車”,。由此引發(fā)的問題也較多,，如審評(píng)員能力建設(shè)不足、審評(píng)程序漫長(zhǎng),、過程繁瑣,、信息不透明等。
從去年8月國務(wù)院提出改革藥審制度之后,，CDE針對(duì)一系列問題做出迅速反應(yīng),，尤其是在優(yōu)先審評(píng)、一致性評(píng)價(jià),、及相關(guān)指導(dǎo)原則等方面,。據(jù)《研發(fā)客》統(tǒng)計(jì)，從今年1月份至8月底共公布了5批擬納入優(yōu)先審評(píng)審批名單,，其中兒童用藥品種10個(gè),，專利到期品種6個(gè)，抗癌藥物21個(gè),。而在審評(píng)隊(duì)伍建設(shè)上,，CDE更是大規(guī)模招兵買馬，最近3個(gè)月已擬錄用接近50人,，且招聘工作將持續(xù)進(jìn)行,。與此同時(shí)，還從美國FDA全職引入首位首席科學(xué)家何如意博士,。何博士曾在美國FDA/CDER擔(dān)任臨床審評(píng)組組長(zhǎng)十多年,，具有資深的國際審評(píng)機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)。包括優(yōu)先審評(píng)制度,、人事制度,、溝通交流制度、信息公開制度等在內(nèi)的制度建設(shè),，早已成為CDE當(dāng)前且在未來幾年內(nèi)工作的重點(diǎn),。
另外，8月CDE還發(fā)布一則重磅通知,，即預(yù)備組建22個(gè)專家咨詢委員會(huì),。其中6個(gè)為通用專家，包括藥理毒理,、生物統(tǒng)計(jì),、兒科藥品等專業(yè)，16個(gè)為各領(lǐng)域?qū)＜?，包括抗腫瘤,、抗感染、血液制品等領(lǐng)域,。預(yù)計(jì)將會(huì)聘任400位以上專家,，這也是CDE歷史上第三次對(duì)專家?guī)旖ㄔO(shè)的大調(diào)整。
事實(shí)上,，專家隊(duì)伍的擴(kuò)充早在上世紀(jì)90年代末就開始且一直在進(jìn)行著,，從最初的專家外審到后來的CDE內(nèi)審，也是CDE在審評(píng)決策上由外部決策到內(nèi)部決策的轉(zhuǎn)變,。期間,，CDE對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和收益的權(quán)衡也經(jīng)歷過不自信和不被相信，隨著內(nèi)審專家隊(duì)伍的擴(kuò)大,，權(quán)威逐步建立,，審評(píng)能力慢慢在提升。如何在解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓這一歷史遺留問題的同時(shí)兼顧創(chuàng)新,，在關(guān)注審評(píng)速度的同時(shí)注重審評(píng)質(zhì)量,，是CDE悶頭做事時(shí)需要認(rèn)真考量的一個(gè)問題。
關(guān)于征求《藥品注冊(cè)審評(píng)專家咨詢委員會(huì)管理辦法》意見的通知 日期：2016年8月05日 部門：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心
藥審中心擬錄用工作人員公示公告 日期：2016年8月26日 部門：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心
藥審中心工作人員公開招聘公告 日期：2016年8月25日 部門：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心
藥審中心擬錄用工作人員公示公告 日期：2016年8月12日 部門：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心
關(guān)于2018年底前須仿制藥質(zhì)量和療效完成一致性評(píng)價(jià)品種批準(zhǔn)文號(hào)信息 日期：2016年8月17日 部門：食品藥品監(jiān)管總局
總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）的通告（2016年第120號(hào)） 日期：2016年8月17日 部門：食品藥品監(jiān)管總局 小娟點(diǎn)評(píng)：此次CFDA統(tǒng)計(jì)了2018年底前須完成一致性評(píng)價(jià)的批準(zhǔn)文號(hào)信息，289個(gè)品種共涉及17740個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。其中,，一個(gè)復(fù)方磺胺甲噁唑片就有895個(gè)批準(zhǔn)文號(hào),，可以預(yù)見一致性評(píng)價(jià)徹底完成之后，將會(huì)有大批文號(hào)被注銷,，減產(chǎn),、倒閉、并購將成為未來幾年行業(yè)常態(tài),。目錄的公布便于企業(yè)更好的了解某一品種的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)狀況,，從而評(píng)估并選取出更有價(jià)值的產(chǎn)品展開一致性評(píng)價(jià)工作。另外,，本月還公布了《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）》,，明確了一致性評(píng)價(jià)注冊(cè)申報(bào)工作。同時(shí),，中檢院也在月初推薦了鹽酸特拉唑嗪片,、奈韋拉平片、頭孢呋辛酯片,、辛伐他汀片等4個(gè)品種的參比制劑,，這一首次嘗試性的動(dòng)作被評(píng)價(jià)為一致性評(píng)價(jià)實(shí)質(zhì)性的一步邁進(jìn)。盡管在技術(shù)層面,、法規(guī)細(xì)則層面還存在一些問題,，但等待的成本太大，不少企業(yè)已經(jīng)如火如荼開展,。據(jù)了解,，截止8月底，湖北省已有62個(gè)批文進(jìn)入審評(píng)階段,，安徽省有24個(gè)批文啟動(dòng)評(píng)價(jià)工作,。
三、藥包材和輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第134號(hào)）
日期：2016年8月9日 部門：食品藥品監(jiān)管總局 小娟點(diǎn)評(píng)：正式稿的發(fā)布距離征求意見稿將近3個(gè)月的時(shí)間,，兩版內(nèi)容變動(dòng)較大,，之前一些尚未明確的問題在這段時(shí)間也得到進(jìn)一步解決。對(duì)于包材輔料的審評(píng)流程和時(shí)限,，以及各方的職責(zé)均更為明確,。同時(shí)，比如當(dāng)藥包材和輔料發(fā)生影響產(chǎn)品的質(zhì)量的變更時(shí),，明確了應(yīng)由包材輔料生產(chǎn)商主動(dòng)開展相應(yīng)的評(píng)估,。藥包材的范圍也根據(jù)制劑類型、劑型,、包裝系統(tǒng),、包裝組件加以劃分，涵蓋品種更為細(xì)致多樣。關(guān)聯(lián)審評(píng)審批之后,，藥品生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任更為明確,，對(duì)于包材輔料企業(yè)的選擇也將更為謹(jǐn)慎；而藥包材,、輔料企業(yè)同樣需要配合藥品生產(chǎn)企業(yè)做好注冊(cè)工作,，或者研制更為優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品以滿足客戶需求,，或者面臨被收購或淘汰的命運(yùn),。業(yè)界更期待看到的是此舉能夠切實(shí)簡(jiǎn)化審評(píng)流程，縮短審評(píng)時(shí)限,，進(jìn)而加快藥品研發(fā)上市步伐,。
關(guān)于參考使用WHO,、ICH等藥物研發(fā)技術(shù)指南的通知 日期：2016年8月5日 部門：國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心
關(guān)于在新藥非臨床研究評(píng)價(jià)中參考使用ICH M3指導(dǎo)原則的專家共識(shí)意見 日期：2016年8月5日 部門：藥品審評(píng)中心 小娟點(diǎn)評(píng)：ICH M3《支持藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)和上市的非臨床安全性研究指導(dǎo)原則》早在2008年就已發(fā)布,，該指導(dǎo)原則協(xié)調(diào)了歐洲、日本和美國三方對(duì)支持不同階段臨床試驗(yàn)的非臨床安全性研究的要求,，并在研究?jī)?nèi)容,、給藥期限等方面達(dá)成共識(shí)。業(yè)內(nèi)人士總結(jié),，該意見的出臺(tái)精華在于“階段性”一詞,，即不同研究?jī)?nèi)容的非臨床安全性試驗(yàn)用以支持不同階段的臨床試驗(yàn)。參考WHO,、ICH等國際指南以協(xié)調(diào)統(tǒng)一藥物研發(fā)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),，是國內(nèi)藥企走向國際的開始，也是藥監(jiān)部門政策推動(dòng)的方向,，更是我國藥物創(chuàng)新新形勢(shì)下提出的要求,。
總局辦公廳公開征求《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（修訂稿）》意見 日期：2016年8月19日 部門：食品藥品監(jiān)管總局辦公廳 小娟點(diǎn)評(píng)：8月份CFDA正式啟動(dòng)了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）修訂工作，這是1999年以來藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的第四次修訂,。與2003版的GLP相比,，修訂稿強(qiáng)調(diào)了研發(fā)數(shù)據(jù)管理、制度完善,、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理等,，對(duì)文檔保存的要求更為細(xì)化，對(duì)文檔保存的時(shí)間也做出了新的規(guī)定,。另外,，對(duì)質(zhì)量管理部門的獨(dú)立性也提出新的要求，并首次提出多場(chǎng)所研究的定義和規(guī)定,。
作為臨床前藥學(xué)研究和臨床研究之間的橋梁,，藥物安全性評(píng)價(jià)是藥物進(jìn)入人體臨床前的最后一道屏障。質(zhì)量與安全是貫穿藥物研發(fā)的始終，從修訂稿可以看到,，國內(nèi)對(duì)藥物安全性的要求更高,，這也是改革推進(jìn)過程中的重要一環(huán)。
總局辦公廳公開征求《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查有關(guān)問題處理意見的公告(征求意見稿)》意見 日期：2016年8月24日 部門：食品藥品監(jiān)管總局辦公廳 小娟點(diǎn)評(píng)：去年“722”之后截至今年8月底,，70%以上的品種被主動(dòng)撤回，不予批準(zhǔn)的品種更不在少數(shù),，而核查之后的數(shù)據(jù)真實(shí)性問題被一一揭露,。對(duì)數(shù)據(jù)造假行為的處分，也陸續(xù)公布,，但這也僅僅針對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),，而此次公告則將造假處罰進(jìn)一步擴(kuò)大。公告首先明確了藥品注冊(cè)申請(qǐng)人,、臨床機(jī)構(gòu)和合同研究組織三方的職責(zé),，并對(duì)數(shù)據(jù)造假情形做了界定。同時(shí),，對(duì)數(shù)據(jù)造假的相關(guān)方列入黑名單,，依法立案查處，具體根據(jù)造假情況有所不同,，涉嫌犯罪的,，移交司法機(jī)關(guān)處理。黑名單中的內(nèi)容包括申請(qǐng)人,、組織機(jī)構(gòu)代碼,、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、監(jiān)查員和其他直接責(zé)任人名單和身份證號(hào),，從集體具體到個(gè)人,，能否起到威懾作用有待考究。但無論如何,，這是一大進(jìn)步,。對(duì)于申辦方來說，即使其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)沒有造假,，也可能因臨床機(jī)構(gòu)在其它臨床試驗(yàn)中造假而受到牽連,，因此申辦方在選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。
總局辦公廳公開征求《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告（征求意見稿）》的意見
日期：2016年8月11日 部門：食品藥品監(jiān)管總局辦公廳 小娟點(diǎn)評(píng)：早在2007年原SFDA就展開了注射劑類藥品的生產(chǎn)工藝核對(duì)工作,，2010年進(jìn)一步核查基本藥物處方工藝，而此前也有因?qū)嶋H生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不符被收回GMP的處罰案例,。通過藥物,、醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)自查,、GMP藥品檢查、藥品經(jīng)營領(lǐng)域整頓,，再到現(xiàn)在的生產(chǎn)工藝自查,，改革的方向直至淘汰落后產(chǎn)能。此次工藝核查所涵蓋的范圍遠(yuǎn)比一致性評(píng)價(jià)大得多,，所有藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)展開自查工作,，涉及藥品批文16萬之多，企業(yè)5000家以上,。同樣強(qiáng)調(diào)企業(yè)的主體責(zé)任,，政府職能從管理向服務(wù)的轉(zhuǎn)變?cè)郊用黠@，意見的落實(shí)將進(jìn)一步明確生產(chǎn)企業(yè)變更流程,，企業(yè)利潤(rùn)空間將被壓縮的猜測(cè)有待證實(shí),。然而,，實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不符這一問題的形成的特殊歷史背景也不禁讓人深思,。在法規(guī)尚未健全、變更申請(qǐng)困難,、藥品生產(chǎn)批文買賣的情況下,，核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝到底是哪一版本可能早已無法追溯，即便記錄尚存,，能否用于實(shí)際的生產(chǎn)還需要打上大大的問號(hào),。因此，采用何種途徑徹底有效的解決這一問題是業(yè)界更為關(guān)注的一點(diǎn),。另外,，意見仍有部分問題需要考慮，比如對(duì)于進(jìn)口產(chǎn)品只是籠統(tǒng)地說了一句參照?qǐng)?zhí)行,，對(duì)于該如何申報(bào),、向省局還是國家局申報(bào)、對(duì)國外生產(chǎn)廠進(jìn)行飛檢時(shí)是否會(huì)提前通知申請(qǐng)人并在網(wǎng)站上進(jìn)行公布等,，CFDA沒有提到,。此外，生產(chǎn)工藝核對(duì)需要多個(gè)部門協(xié)同工作,，CFDA給出的時(shí)限較短,，進(jìn)口藥品生產(chǎn)企業(yè)尤其難以實(shí)施。
責(zé)編|毛冬蕾 [email protected] 感謝李靜怡對(duì)本文的指導(dǎo)
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