2016年8月17日,，英國《自然》在線發(fā)表比利時魯汶大學(xué),、德國慕尼黑大學(xué)、英國伯明翰大學(xué),、挪威奧斯陸大學(xué),、阿克什胡斯大學(xué)的研究報告，發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞中的氧氣缺乏改變其基因表達,，因而導(dǎo)致癌癥生長,。這一發(fā)現(xiàn)是影響深遠的，這是因為它證實維持腫瘤中合適的氧氣供應(yīng)抑制這些所謂的表觀遺傳異常,。這一認識可能最終導(dǎo)致人們開發(fā)出新的靶向血管或這些表觀遺傳異常的抗癌藥物,。

　　一般而言，癌癥發(fā)生已得到很好的理解：由于偶然性或致癌因子,，單個細胞的DNA發(fā)生突變,，隨后這種異常的細胞發(fā)生快速地增殖。這些基因突變破壞正常的細胞功能,，但是有利于癌細胞生長和存活,。但是除了這些基因變化外，腫瘤細胞也在表觀遺傳上存在差異：它們不得不處理基因如何表達而不是這些基因本身,。

　　盡管表觀遺傳變化并不影響遺傳密碼,，但是它們能夠類似地強烈地干擾基因功能，從而有利于癌細胞生長,。但是在此之前,，這些表觀遺傳變化的起源在很大程度上仍然是個謎,。

　　該研究分析了一種常見的表觀遺傳變化：超甲基化，即甲基基團過度添加到DNA上,。超甲基化阻止腫瘤抑制基因表達,，因而能夠使細胞產(chǎn)生異常行為和導(dǎo)致腫瘤過度生長,。

　　該研究發(fā)現(xiàn),，這些表觀遺傳變化由腫瘤所在的環(huán)境氧氣短缺所導(dǎo)致。氧氣是正常條件下移除DNA上的甲基基團的酶所需要的,。當(dāng)氧氣缺乏時,，太多的甲基基團保留下來，從而導(dǎo)致超甲基化,。再者,，缺氧解釋了腫瘤中高達一半的超甲基化。

　　盡管該研究主要以乳腺癌為研究對象,，但是也證實這種機制對膀胱癌,、頭頸癌、腎癌,、肺癌和子宮瘤產(chǎn)生類似的廣泛影響,。

　　該研究通過分析3000多例患者腫瘤標本，揭示出氧氣缺乏與腫瘤生長之間存在關(guān)聯(lián)性,。然后,，該研究證實了另一個假設(shè)：干擾腫瘤的氧氣供應(yīng)能夠阻止癌癥發(fā)展。在小鼠體內(nèi),，該研究證實使腫瘤的血液供應(yīng)正?；阋宰柚惯@些表觀遺傳變化發(fā)生。

　　該研究獲得的新認識能夠?qū)Π┌Y控制產(chǎn)生潛在的巨大影響,。首先,，可能利用這些表觀遺傳變化監(jiān)控腫瘤的氧氣供應(yīng)，從而更好地預(yù)測腫瘤行為和作出更加明智的治療決策,。再者,，對現(xiàn)存血管靶向療法產(chǎn)生新認識，其不僅有助轉(zhuǎn)運化療藥物到腫瘤中,，而且也有助抑制新的表觀遺傳變化,。這可能能夠有助使癌癥復(fù)發(fā)變得不那么侵襲性，因而經(jīng)證實是有治療益處的,。

　　研究者如今正在驗證分析腫瘤DNA是否能夠被用來預(yù)測腫瘤含氧量,，還在開展聚焦于血管正常化療法的新研究,，探討抑制甚至逆轉(zhuǎn)這些表觀遺傳變化中的一些是否可能的,。這些研究思路和其他新的研究方法使未來的癌癥研究充滿信心,。

Nature. 2016 Aug 17. [Epub ahead of print]

Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity.

Thienpont B, Steinbacher J, Zhao H, D'Anna F, Kuchnio A, Ploumakis A, Ghesquière B, Van Dyck L, Boeckx B, Schoonjans L, Hermans E, Amant F, Kristensen VN, Koh KP, Mazzone M, Coleman ML, Carell T, Carmeliet P, Lambrechts D.

Vesalius Research Center, VIB, 3000 Leuven, Belgium; KU Leuven, 3000 Leuven, Belgium; Ludwig-Maximilians-Universitat, 81377 München, Germany; University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK; Oslo University Hospital Radiumhospitalet, N-0310 Oslo, Norway; Akershus University Hospital, University of Oslo, Postboks 1171, Blindern 0318 Oslo, Norway.

Hypermethylation of the promoters of tumour suppressor genes represses transcription of these genes, conferring growth advantages to cancer cells. How these changes arise is poorly understood. Here we show that the activity of oxygen-dependent ten-eleven translocation (TET) enzymes is reduced by tumour hypoxia in human and mouse cells. TET enzymes catalyse DNA demethylation through 5-methylcytosine oxidation. This reduction in activity occurs independently of hypoxia-associated alterations in TET expression, proliferation, metabolism, hypoxia-inducible factor activity or reactive oxygen species, and depends directly on oxygen shortage. Hypoxia-induced loss of TET activity increases hypermethylation at gene promoters in vitro. In patients, tumour suppressor gene promoters are markedly more methylated in hypoxic tumour tissue, independent of proliferation, stromal cell infiltration and tumour characteristics. Our data suggest that up to half of hypermethylation events are due to hypoxia, with these events conferring a selective advantage. Accordingly, increased hypoxia in mouse breast tumours increases hypermethylation, while restoration of tumour oxygenation abrogates this effect. Tumour hypoxia therefore acts as a novel regulator of DNA methylation.

PMID: 27533040

DOI: 10.1038/nature19081