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　　正確認(rèn)識(shí)中藥的肝毒性

　　由藥物引起肝組織損害而發(fā)生的肝炎叫做藥物性肝炎,。肝臟是人體最大的“化工廠”，不但是處理體內(nèi)正常代謝產(chǎn)物的重要器官,，同時(shí)還是所有藥物代謝和轉(zhuǎn)化（即解毒）的器官,。

　　臨床所用的絕大多數(shù)藥物，尤其是口服的非極性藥物,，經(jīng)消化道吸收進(jìn)入肝臟后,，在某些酶類(lèi)如單氫氧化酶、水解酶,、乙酰轉(zhuǎn)移酶等的作用下,，由脂溶性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性強(qiáng)的水溶性化合物，然后隨膽外或尿液排出體外,。而有些藥物則不被轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性化合物,，在肝臟中直接降解或滅活。

　　據(jù)研究,，藥物的代謝大部分是由肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)完成的,。這是因?yàn)閮?nèi)質(zhì)網(wǎng)中還含有輔酶，特別是還原型輔酶II,。

　　此外,，藥物在肝臟的代謝中還受到性別,、年齡、種族,、個(gè)體差異,、給藥途徑、有無(wú)服用酶誘導(dǎo)劑及酶抑制劑,、肝細(xì)胞有無(wú)疾病,、膽汁排泄、腸肝循環(huán),、腸道菌叢以及藥物損傷肝臟與某種藥物在機(jī)體（或肝臟）內(nèi)的停留狀態(tài)等等因素的影響,，致使許多藥物對(duì)肝臟都具有直接或間接的毒害作用。

　　肝臟既是藥物代謝的主要場(chǎng)所,，同時(shí)也成了藥物毒性反應(yīng)的主要靶器官,。如果某類(lèi)藥使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、劑量過(guò)大,，或?qū)儆谔禺愺w質(zhì)的病人,，都有導(dǎo)致肝損害的可能；尤其是肝功能不全的病人其受損害的可能性則更大些,，產(chǎn)生的危害性也相對(duì)更大些,。

　　確診為藥物性肝損傷患者100例的臨床資料，中藥類(lèi)占24%,，為各種導(dǎo)致肝損傷藥物種類(lèi)之首,。林愛(ài)金[2]綜合了國(guó)內(nèi)1998年至2002年發(fā)表的9篇有關(guān)藥物性肝炎的報(bào)道，中藥引起的肝損害占30.00%～74.14%不等,，而且有逐年上升的趨勢(shì),。

　　對(duì)中藥的肝毒性必須正確認(rèn)識(shí)

　　以前認(rèn)為中藥是“天然的”不是化學(xué)合成的藥物，因而沒(méi)有不良反應(yīng),，可以放心使用的觀點(diǎn),，應(yīng)當(dāng)予以糾正。王金榮和徐瑞蓮[3]認(rèn)為,，中藥引起肝損害的發(fā)生率,，正以146.7％的速度遞增。筆者認(rèn)為,，對(duì)中藥的肝毒性過(guò)于夸大也是不恰當(dāng)?shù)?。中藥的肝毒性是客觀存在早已有之，近年來(lái)中藥應(yīng)用的廣泛,、不正確的使用而增加了肝損傷的發(fā)生率,。

　　但主要的可能還是臨床醫(yī)生重視此類(lèi)問(wèn)題以后，增加了相關(guān)的報(bào)道，給人以中藥引起肝損害的速度正在飛速進(jìn)展的感覺(jué),。

　　常用中藥有數(shù)百種,，其組成的復(fù)方可能數(shù)萬(wàn)種，按用途或化學(xué)成分可分為好多種類(lèi)?，F(xiàn)研究報(bào)告多將中藥算作一類(lèi),，而將西藥分成很多類(lèi)，比較結(jié)果,，中藥致肝毒性的比例自然名列前茅,。

　　以《藥物性肝損傷100例臨床病理分析》為例[1]，藥物性肝損傷患者中中藥類(lèi)占24%,，激素類(lèi)引起者為11%，解熱鎮(zhèn)痛藥及抗風(fēng)濕類(lèi)藥引起的也為11%,，如將各種西藥也算作一類(lèi),，則占肝損傷發(fā)生的36%，這還不包括24%原因不明的患者中的一部分,。由此可見(jiàn),，某些中藥的肝毒性是存在的，但尚不在藥物性肝損傷中占主要地位,。只要正確選擇,、恰當(dāng)應(yīng)用中藥，可以達(dá)到安全有效的治療目標(biāo),。

　　1. 可致肝損傷的常用中藥

近年來(lái)報(bào)道的導(dǎo)致肝臟損傷的中藥[4-9],，其毒性物質(zhì)與其含有的生物堿、甙,、毒蛋白,、萜、內(nèi)酯以及金屬成分有關(guān)[10],。如雷公藤含雷公藤堿[11],，黃藥子含薯芋皂甙、薯芋毒皂甙,，蒼耳子含毒蛋白,，苦楝、艾葉,、決明,、貫眾等含萜或內(nèi)酯[12]，砒石(紅砒,、白砒) 成分為三氧化二砷,。

至今臨床發(fā)現(xiàn)可致肝損傷的常用中藥有：黃藥子、菊三七、蒼耳子,、何首烏,、雷公藤、艾葉,、望江南,、蒼術(shù)、天花粉,、桑寄生,、貫眾、蒲黃,、麻黃,、柴胡,、番瀉葉,、蜈蚣,、合歡皮,、丁香,，川楝子、鴉膽子,、毛冬青,、蓖麻子,、黎蘆,、丹參,、罌粟,、桑寄生,、姜半夏,、澤瀉,、大黃,、虎杖,、貫眾,、艾葉,、千里光,、防己,、土荊芥、肉豆蔻,、商陸,、常山,、大楓子、朱砂、斑蝥,、穿山甲、黃芩,、纈草,、烏頭,、白果等,。

　　已知臨床上可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑有：壯骨關(guān)節(jié)丸,、小柴胡湯,、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸),、克銀丸,、消銀片(丸)、消核片,、白癜風(fēng)膠囊,、白復(fù)康沖劑,、白蝕丸、六神丸,、疳積散,、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯,、防風(fēng)通圣散,、濕毒清,、血毒丸,、追風(fēng)透骨丸,、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片,、增生平,、六神丸,、牛黃解毒片、天麻丸,、復(fù)方丹參注射液,、地奧心血康、昆明山海棠片等,。

　　經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致肝損傷或誘導(dǎo)肝癌的中藥有：四季青,、地榆,、梔子,、五倍子、石榴皮,、訶子,、石菖蒲、炒小茴香,、川椒,、炒麥芽,、肉桂皮、八角,、青木香,、木通、硝石等,。此外,一些外用中草藥誤服后也可致不同程度的肝損害：如魚(yú)膽,、魚(yú)藤,、海兔,、雄黃、薄荷油,、生棉子油、桐子及桐油等,。

　　必須指出的是，上述有一些中藥的肝毒性尚缺少可靠的臨床資料加以證實(shí),。而經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)的肝毒性，又因中毒劑量超出臨床常用量數(shù)十倍甚至數(shù)千倍,，不但對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義不大，反而說(shuō)明這些中藥在臨床常規(guī)應(yīng)用是安全的,。

　　2. 中草藥造成肝損害的臨床表現(xiàn)

中草藥所致的肝損傷沒(méi)有特異性, 其臨床表現(xiàn)與常見(jiàn)肝病相似, 病理改變雖也無(wú)特異性但表現(xiàn)可呈多樣性, 可出現(xiàn)急性肝細(xì)胞損害、膽汁淤積,、血管損害,、慢性肝炎伴纖維化、肝硬化,、暴發(fā)性肝衰竭或肝臟腫瘤等各種病理變化,。停藥后, 多數(shù)肝臟損害是可逆的。

急性肝損害的常見(jiàn)臨床癥狀為乏力,、納差,、厭食、腹脹,、惡心嘔吐,、尿黃、肝區(qū)不適等，少數(shù)患者可有皮疹,、發(fā)熱,；黃疸的出現(xiàn)代表肝細(xì)胞損害明顯或出現(xiàn)了肝內(nèi)膽汁淤積；嚴(yán)重者出現(xiàn)肝昏迷,、消化道大量出血或伴有腎功能衰竭甚至死亡。

　　慢性患者常有納差,、乏力,；肝硬化患者可出現(xiàn)消瘦、腹瀉,、腹水,、脾大與消化道出血等。體征上可有鞏膜皮膚黃染,、肝臟腫大伴有壓痛等,。一般來(lái)說(shuō)，急性肝損害,、藥物過(guò)敏反應(yīng)與劑量過(guò)大,、肌肉或靜脈給藥有關(guān)；慢性肝損害則多為長(zhǎng)期用藥引起的藥物毒性蓄積所造成,。

　　3.中草藥引起肝毒性損害的原因

中草藥因素: （1）中草藥的化學(xué)成分和藥理活性非常復(fù)雜, 許多植物擁有一套防御系統(tǒng), 通過(guò)合成化學(xué)物如生物堿和周期性多肽, 對(duì)吃這些植物的動(dòng)物產(chǎn)生毒性作用而獲得自身保護(hù),。這些化學(xué)物可能直接作用于生物化學(xué)靶物,在一定的劑量范圍內(nèi)可供治療使用,或者可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

　　肝臟作為處理化學(xué)物的工廠, 發(fā)揮其清除和代謝親脂性的內(nèi)源性和外源性化學(xué)物的作用,有可能接觸到反應(yīng)性的中間代謝產(chǎn)物,，導(dǎo)致?lián)p傷,。（2）傳統(tǒng)上認(rèn)為“無(wú)毒”的中藥品種,現(xiàn)代臨床卻發(fā)現(xiàn)其具有肝毒性，如黃藥子,、天花粉,、番瀉葉、何首烏等,。

　?。?）中草藥中同名異物或異名同物的情況不少，可因誤認(rèn)誤用而致中毒,。如防己有廣防己,、粉防己等之別，廣防己臨床報(bào)道有肝,、腎毒性,。（4）藥物因產(chǎn)地、種植,、采收季節(jié),、加工炮制,、運(yùn)輸貯存等條件不同, 也可影響其藥效和不良反應(yīng),，如服用大劑量未經(jīng)炮制的生首烏會(huì)導(dǎo)致肝臟的損害,。

　　（5）中草藥引起的肝毒性損害也與劑型,、劑量,、配伍和使用方法等有關(guān)，如中藥梔子常規(guī)劑量為3～9g,，倘若服用30g甚至更高的劑量,，可能會(huì)導(dǎo)致肝臟的損傷。

　　機(jī)體因素：（1）因患者自服,、誤服或迷信某些有毒的中草藥,、中成藥或秘方、偏方,；或由于醫(yī)生或患者缺乏對(duì)某些中草藥制劑具有潛在的肝毒性的認(rèn)識(shí), 因而服用中草藥劑量過(guò)大,或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而引起肝損害,。

　　（2）因年齡或健康狀況不同, 如老人,、小兒,、體弱、孕產(chǎn)婦及肝腎功能障礙者, 都較易引起中毒反應(yīng),。（3）少數(shù)人因個(gè)體差異的原因,，在常規(guī)劑量也可發(fā)生毒性反應(yīng)；某些人存在遺傳性肝臟代謝缺陷的疾病,，容易導(dǎo)致藥物性的肝損傷,；機(jī)體對(duì)中草藥或其代謝產(chǎn)物的特異質(zhì)反應(yīng)（idosycracy）和過(guò)敏反應(yīng), 即通過(guò)免疫介導(dǎo)機(jī)制損害肝臟。

另外, 由于目前因技術(shù)原因?qū)χ胁菟幱绕涫菑?fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)研究甚少, 我們不了解服用一種中草藥后可對(duì)有關(guān)藥物代謝酶的活性帶來(lái)何種影響, 這種影響可能會(huì)導(dǎo)致同服的其他藥物在體內(nèi)蓄積或發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化, 從而對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性作用,。

　　4. 藥物性肝炎的診斷

對(duì)中草藥所致藥物性肝病的診斷, 最重要的是要詳細(xì)詢問(wèn)患者的病史和服藥史,。由于缺乏特異性的診斷方法, 所以要考慮在服用中草藥、疾病發(fā)作（出現(xiàn)肝炎樣癥狀或黃疸,，肝臟相關(guān)酶學(xué)的異常,，同時(shí)可伴有發(fā)熱、皮疹等變態(tài)反應(yīng)表現(xiàn)）,、停服該藥后的反應(yīng),、以及任何有意(倫理學(xué)不允許醫(yī)生讓患者停藥后再服相同藥物再引起肝損傷來(lái)加以驗(yàn)證)或無(wú)意的藥物再激發(fā)的病史之間的時(shí)間關(guān)系。

　　需要在排除其他肝病, 如各種病毒性肝炎, 酒精性肝病, 非酒精性脂肪肝, 血色病, 自身免疫性肝病和西藥所致的肝損傷等后, 才能作出診斷,。必要時(shí)需做肝穿刺活組織檢查,。患者多有對(duì)其他藥物過(guò)敏史,。

　　5. 預(yù)防與治療

預(yù)防：（1）正確認(rèn)識(shí)中藥的肝毒性,。（2） 對(duì)患者加強(qiáng)宣傳教育和指導(dǎo), 建議患者在醫(yī)生指導(dǎo)下服用藥物，防止或糾正其亂服保健品、民間單偏方或中西藥物,此舉既可減輕肝臟的代謝負(fù)擔(dān),又可避免藥物對(duì)肝臟潛在的毒性損傷,。

　?。?）醫(yī)生在診療過(guò)程中要盡量避免應(yīng)用文獻(xiàn)已有報(bào)道可引起肝損傷的藥物, 按照藥典規(guī)定或推薦的劑量、服法和療程合理處方用藥,。（4）應(yīng)用中草藥或中成藥治療的患者一旦發(fā)現(xiàn)皮疹,、黃疸，應(yīng)立即停藥,，并檢查肝功能,。

　　治療：（1）一旦發(fā)現(xiàn)肝損傷，立即停服任何可疑的藥物,。（2）臥床休息,。（3）給予足夠的熱量、蛋白質(zhì),、維生素,，可靜脈輸注高滲葡萄糖以加速藥物的排泄。（4）可在辯證施治基礎(chǔ)上應(yīng)用有保肝降酶作用的中藥和成藥,及時(shí)復(fù)查肝功能和B超以了解疾病進(jìn)展和判斷療效,。（5）可能的話,，根據(jù)藥物性質(zhì)給予解毒劑；明顯淤膽者可給予熊去氧膽酸或腎上腺皮質(zhì)激素,。

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（責(zé)任編輯：陳乓）