作者：王謝桐（山東省立醫(yī)院）

來(lái)源：《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》

水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）是一種傳染性極強(qiáng)的DNA皰疹病毒,，經(jīng)由呼吸道飛沫和密切接觸傳播,，易感人群（血清學(xué)陰性）暴露后感染率60%~90%。潛伏期為10~20 d,，平均14 d,。在出疹前的48 h至水泡結(jié)痂期間具有傳染性。原發(fā)感染稱為水痘,，主要癥狀是發(fā)熱,、不適、瘙癢斑丘疹,，慢慢發(fā)展為皰疹,，最后結(jié)痂，成人患病嚴(yán)重,，可引起如肺炎和腦炎,。初次感染之后，病毒潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié),，可被重新激活,，引起紅斑,、水泡，稱為帶狀皰疹,。感染后幾天出現(xiàn)抗體,，以后對(duì)原發(fā)性VZV感染終身免疫。

1995年水痘疫苗在美國(guó)臨床應(yīng)用以前,，VZV感染常見(jiàn),，每年約有400萬(wàn)人感染。1.3萬(wàn)例以上的感染者需要住院治療,，超過(guò)150例死亡,。兒童常規(guī)接種水痘疫苗后,，發(fā)病率從2000年到2010年下降了82%,，年水痘相關(guān)死亡從每年150例下降到2007年的14例，11例50歲以上,，2例20~49歲,，1例是兒童。在常規(guī)疫苗接種之前,，因其較高的自然免疫力,，水痘在妊娠婦女中罕見(jiàn)，估計(jì)孕婦發(fā)生率0.04%~0.07%,。由于常規(guī)疫苗接種和總體患病率的減少,，孕產(chǎn)婦水痘感染率可能會(huì)更低。妊娠并發(fā)水痘感染對(duì)孕產(chǎn)婦,、胎兒和新生兒有影響,。該病在兒童是良性和自限性的，成人患病更嚴(yán)重,。大約10%~20%的孕婦水痘感染將發(fā)展成肺炎,，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的重要危險(xiǎn)因素，估計(jì)高達(dá)40%,。

妊娠期水痘可通過(guò)胎盤傳播,，導(dǎo)致先天性或新生兒水痘。先天性水痘綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低（0.4%~2%）,，早孕期暴露0.4%,，中孕期2%，晚孕期0,，特征是皮膚瘢痕,、肢體發(fā)育不全、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎和小頭畸形,。由于新生兒免疫系統(tǒng)的相對(duì)不成熟和缺乏母體抗體保護(hù),，產(chǎn)前5 d到產(chǎn)后2 d母體發(fā)病者，新生兒VZV感染與新生兒死亡率較高。理論上血清學(xué)陰性的易感孕婦暴露于感染帶狀皰疹的患者后可以引起水痘感染,，但由于是在易感孕婦的皮膚破損時(shí)才會(huì)感染,，且再發(fā)感染的病毒脫落較原發(fā)感染低，因此極其罕見(jiàn),。

解讀：1947年Laforet 和Lynch首次描述了先天性水痘綜合征導(dǎo)致的先天性缺陷,，但直到1987年，Alkalay才開(kāi)始應(yīng)用“胎兒水痘綜合征”這一術(shù)語(yǔ),。美國(guó)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,，孕產(chǎn)婦水痘患病率0.04%~0.07%，我國(guó)尚未見(jiàn)報(bào)道,。水痘病人是惟一傳染源,。水痘病毒經(jīng)呼吸道黏膜進(jìn)入血液，發(fā)生第1次病毒血癥,，病毒在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞中繼續(xù)復(fù)制,，暴露后7 d發(fā)生第2次病毒血癥，全身擴(kuò)散并發(fā)生各器官病變,，皮膚是主要靶器官,，偶爾累及內(nèi)臟。皮疹分批出現(xiàn)與間歇性病毒血癥相一致,。皮疹出現(xiàn)1～4 d后,，產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫和抗體，病毒血癥消失,，癥狀隨之緩解,。死亡率從15~19歲的2.7/10萬(wàn)到30~39歲的25.2/10萬(wàn)。孕婦水痘肺炎的發(fā)生率并沒(méi)有增加,，但病情嚴(yán)重死亡率更高,，多死于呼吸衰竭。水痘肺炎的危險(xiǎn)因素包括吸煙,、皮疹數(shù)量＞100個(gè)和妊娠晚期,。水痘肺炎多發(fā)生在4 d以后。在一項(xiàng)研究中,，21例用阿昔洛韋治療的水痘孕婦中12例進(jìn)行插管及通氣治療,，死亡的孕婦都是妊娠晚期發(fā)病，妊娠中期沒(méi)有孕婦死亡,。

1,、VZV母體感染診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)

通常是根據(jù)典型的瘙癢和皰疹等臨床表現(xiàn)診斷，不需要實(shí)驗(yàn)室檢查,。如果需要實(shí)驗(yàn)室診斷,，可對(duì)無(wú)覆蓋的皮膚破損或囊液取樣后用PCR診斷水痘,。在早期妊娠婦女應(yīng)通過(guò)詢問(wèn)感染史或疫苗接種史了解免疫狀態(tài)，如果沒(méi)有感染或預(yù)防接種史,，應(yīng)檢測(cè)VZV-IgG,。

解讀：據(jù)估計(jì)，90%以上的孕前人群為VZV-IgG血清學(xué)陽(yáng)性,。孕婦存在既往感染或水痘疫苗接種史,，在妊娠早期應(yīng)該對(duì)水痘有免疫力，但并不能排除再發(fā)感染,。加拿大Martin等[4]在1994年報(bào)道,。孕期水痘暴露進(jìn)行咨詢的21例孕婦中，4例發(fā)生水痘,，盡管開(kāi)始的檢查表明感染前VZV血清學(xué)陽(yáng)性,，采用的檢測(cè)方法有熒光反膜（fluorescent anti-membrane）抗體、乳膠凝集實(shí)驗(yàn),、ELISA,、VZV糖蛋白免疫印跡分析,。進(jìn)一步研究表明,，4例中的2例感染前血清ELISA檢測(cè)呈低滴度（1/100）、低親和力,、出現(xiàn)VZV-反應(yīng)性IgG3抗體,。發(fā)生水痘后，這2例孕婦血清呈高滴度（1/1600,、1/3200）,、高親和力和IgG1抗體，說(shuō)明是再感染后的記憶性血清學(xué)反應(yīng),。VZV免疫保護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)仍然是不明確的,。Hall等報(bào)道，在普通人群中VZV再發(fā)感染率  4.5%~13.3%,，其中45%有家族史,，作者認(rèn)為，水痘的再感染比過(guò)去認(rèn)為的更常見(jiàn),。筆者近期在臨床也遇到1例VZV-IgG抗體陽(yáng)性,，IgM抗體陰性，2周后發(fā)生水痘,，IgM抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)性的病例,。另1例，夫妻雙方證實(shí)其幼時(shí)患過(guò)水痘,，但此次妊娠中期發(fā)生了水痘感染,，呈現(xiàn)典型的皮疹,，沒(méi)有其他并發(fā)癥；但未能取得其感染前的免疫狀態(tài),。

由于特異性抗體產(chǎn)生于出疹后的2~5 d,，因此出疹的前幾日血清IgG和IgM抗體陰性并不能排除水痘的診斷。

VZV原發(fā)感染后,，病毒可能潛伏在感覺(jué)神經(jīng)根神經(jīng)節(jié),，不能被體內(nèi)的高效價(jià)抗體清除，當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí),，病毒重新激活而發(fā)生帶狀皰疹,。因?yàn)槿焉锲趲畎捳畈粫?huì)引起病毒血癥，所以也不會(huì)引發(fā)宮內(nèi)感染,。

2,、VZV胎兒感染診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)

雖然有兩個(gè)小樣本研究估計(jì)母體感染水痘后先天性水痘綜合征的發(fā)生率是1%~2%，但這些研究有偏倚,，發(fā)生率估計(jì)偏高,。在確定母體急性感染后，超聲的異常發(fā)現(xiàn)可以提示胎兒水痘,。超聲異常包括胎兒水腫,、肝臟和腸管強(qiáng)回聲、心臟畸形,、肢體畸形,、小頭畸形及胎兒生長(zhǎng)受限等。在1個(gè)病例系列研究中,，5例先天性水痘胎兒的超聲所見(jiàn)與胎兒感染相一致,，所有的新生兒在4個(gè)月死亡。然而,，并非所有的先天性水痘且超聲異常的胎兒都結(jié)局不良,。此外，最近的一個(gè)先天性感染的兒童評(píng)估表明,，沒(méi)有解剖學(xué)異常的水痘感染者,，神經(jīng)發(fā)育正常。

解讀：在一項(xiàng)1980-1993年間德國(guó)和英國(guó)聯(lián)合進(jìn)行的前瞻性研究中,，對(duì)36周前患病的1373例水痘和366例帶狀皰疹的孕婦隨訪發(fā)現(xiàn),，9例先天性水痘綜合征均為妊娠20周前患水痘的孕婦。妊娠13~20周感染水痘的風(fēng)險(xiǎn)最高（2.0%）,，在351例孕婦中發(fā)現(xiàn)7例先天性水痘綜合征,；13周以前的472例孕婦中僅2例。10例發(fā)生嬰兒帶狀皰疹的母體孕期患水痘,。366例帶狀皰疹感染孕婦所分娩嬰兒沒(méi)有宮內(nèi)感染的臨床證據(jù),。有宮內(nèi)感染表現(xiàn)的16例嬰兒中,，4例VZV特異性IgM抗體陽(yáng)性（25%），7例嬰兒中5例特異性IgG抗體持續(xù)陽(yáng)性,。母體患水痘和無(wú)癥狀的嬰兒相應(yīng)抗體陽(yáng)性率分別為12%（76/615）和7%（22/335）,。水痘暴露后預(yù)防注射抗水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白的97例孕婦，無(wú)發(fā)生嬰兒期先天性水痘綜合征或帶狀皰疹,。

先天性水痘綜合征對(duì)腦部和肢體的影響多于其他器官,。國(guó)外文獻(xiàn)綜述表明，先天性水痘綜合征的超聲所見(jiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)或眼部異常,，尤其是側(cè)腦室增寬和小眼畸形（48%）,、肢體發(fā)育不良和其他骨骼畸形（37%）、鈣化（肝臟,、腹腔,、胸腔，占37%）以及胎兒生長(zhǎng)受限（22%）,，也發(fā)現(xiàn)一些肢端畸形,。有些醫(yī)療團(tuán)隊(duì)對(duì)于20周前的水痘感染母體進(jìn)行羊水穿刺，其他單位則通過(guò)超聲監(jiān)測(cè)致死性異常,，只對(duì)超聲異常者進(jìn)行羊水穿刺,。目前侵入性產(chǎn)前診斷的益處沒(méi)有推薦。羊水中直接檢測(cè)VZV并不能確診先天性水痘綜合征,，因其太罕見(jiàn)（＜2%）,。在24周前有水痘接觸史的107例羊水穿刺孕婦中，PCR檢測(cè)只有9例VZV陽(yáng)性,。羊水VZV-DNA PCR是檢測(cè)胎兒感染的方法。

3,、母胎感染VZV的管理

皮疹出現(xiàn)的24 h內(nèi)口服阿昔洛韋,，可以減少新皮損形成的持續(xù)時(shí)間和數(shù)量，同時(shí)可以改善全身癥狀,。鑒于口服阿昔洛韋是安全的,，對(duì)于有嚴(yán)重VZV感染可能的孕婦，如果皮損發(fā)展應(yīng)考慮用藥,。盡管在隨機(jī)對(duì)照研究中還沒(méi)有確定靜脈應(yīng)用阿昔洛韋的有效性,，但可能減少孕婦水痘相關(guān)肺炎的發(fā)病率和死亡率。對(duì)孕婦的治療并未顯示對(duì)先天性水痘綜合征的改善或預(yù)防作用,。分娩前5 d和產(chǎn)后2 d出現(xiàn)感染癥狀的母體,，其新生兒應(yīng)給予水痘帶狀皰疹免疫球蛋白（VZIG），盡管這種治療并不能普遍預(yù)防新生兒水痘,。出生后2周內(nèi)患有水痘的新生兒應(yīng)靜脈注射阿昔洛韋治療,。

解讀：在抗病毒治療之前,，水痘肺炎的死亡率非妊娠期為11.4%~15%，妊娠期為45%,。隨著抗病毒治療的應(yīng)用和更好的呼吸支持,，母體水痘肺炎的死亡率降至13%~14%。

分娩前5 d和產(chǎn)后2 d出現(xiàn)感染癥狀的母體,，其生成的IgG 抗體不足以經(jīng)胎盤使胎兒和新生兒產(chǎn)生被動(dòng)免疫,。母體應(yīng)用VZIG，30%~40%的新生兒仍會(huì)感染,，但并發(fā)癥會(huì)減輕,。

孕婦產(chǎn)前5 d內(nèi)發(fā)病，新生兒感染率高,，所以如果在這期間內(nèi)有臨產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),，可以使用宮縮抑制劑延長(zhǎng)待產(chǎn)時(shí)間，使母體有足夠時(shí)間來(lái)產(chǎn)生IgG抗體并經(jīng)胎盤傳遞給胎兒,，并聯(lián)合阿昔洛韋治療來(lái)減少母體和胎兒的并發(fā)癥,。

4、如何預(yù)防VZV

育齡婦女妊娠前若無(wú)水痘感染史,、免疫接種史不詳或血清學(xué)陰性,，應(yīng)免疫接種。沒(méi)有感染或免疫接種史的孕婦應(yīng)在產(chǎn)后立即接受第1劑量水痘疫苗,，4~8周后給予第2劑量,。最后一次接種后應(yīng)推遲3個(gè)月受孕，因?yàn)榻臃N活疫苗或減毒疫苗后有很小概率會(huì)感染水痘,。但妊娠早期無(wú)意接種水痘疫苗后并不需要終止妊娠,。1歲以上的任何人群都應(yīng)給予水痘疫苗的雙劑量方案。

無(wú)水痘感染史或無(wú)免疫記錄的孕婦,，應(yīng)待VZV感染者的皰疹結(jié)痂并且不再感染時(shí)才能接觸,，若無(wú)意接觸后應(yīng)盡早給予VZIG，理想接種時(shí)間是接觸后的96 h內(nèi),，以防止或減輕水痘感染的臨床癥狀,。根據(jù)疾病預(yù)防控制中心（CDC）的建議，如果不能在理想的窗口期內(nèi)給予VZIG,，在暴露后10 d仍可以使用,。盡管通過(guò)注射VZIG預(yù)防母體水痘應(yīng)該能夠減輕先天傳播的可能性，但缺乏支持這一理論的證據(jù),。目前,，由于單一來(lái)源產(chǎn)品和美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的“孤兒藥”程序的相關(guān)法規(guī)，VZIG只能直接從制造商獲得,。

解讀：VZV減毒活疫苗批準(zhǔn)于1995年,，雙劑量疫苗免疫注射后的血清血轉(zhuǎn)化率可達(dá)97%,。不推薦妊娠期進(jìn)行疫苗接種，但362例妊娠期VZV疫苗暴露者無(wú)先天性水痘綜合征或其他先天畸形發(fā)生,。給VZV疑似感染和暴露的孕婦注射VZIG是減少水痘感染母體并發(fā)癥最有效地預(yù)防策略,，注射VZIG后應(yīng)仔細(xì)隨訪其有無(wú)水痘感染的癥狀，如果未發(fā)展為水痘,，則應(yīng)在產(chǎn)后接種水痘疫苗,，接種疫苗與注射VZIG的時(shí)間間隔至少為5個(gè)月。

5,、孕期是否篩查VZV

水痘感染史可預(yù)測(cè)97%~99%的既往感染與終身免疫相一致的血清學(xué)陽(yáng)性,。育齡婦女妊娠前應(yīng)詢問(wèn)VZV免疫狀態(tài)（既往感染或雙劑量疫苗），必要時(shí)孕前接種疫苗,。如果沒(méi)有水痘感染病史,，則通過(guò)檢測(cè)水痘IgG抗體了解免疫狀態(tài)。孕婦如果證實(shí)水痘非免疫狀態(tài),，建議產(chǎn)后接種,。

解讀：鑒于VZV的高終身免疫性，不需要進(jìn)行篩查,，只需要詢問(wèn)婦女的免疫情況,。必要時(shí)孕前或產(chǎn)后接種疫苗。

參考文獻(xiàn)：略