餐后高血糖病理機制及管理策略

早相胰島素分泌受損貫穿T2DM發(fā)生的全程,，對餐后血糖升高的影響不容忽視。在糖耐量受損和糖尿病前期患者中,，對葡萄糖刺激的第一時相胰島素分泌幾乎全部缺失,，盡管第二時相胰島素分泌代償性延緩或升高。無論來自動物或T2DM患者的研究,，均已證實第一時相胰島素分泌對維持餐后正常血糖的關(guān)鍵性作用^[2],。早相胰島素分泌歷時短暫，但在調(diào)節(jié)血糖水平中作用重大,。生理狀況下,，早相胰島素使肝臟葡萄糖的產(chǎn)生減少且輸出受到抑制，并使胰高血糖素分泌下降,，從而保證進餐后血糖不會過度升高,，并且使血糖升高持續(xù)的時間較短^[3]。

研究顯示初診T2DM患者β細胞功能已下降50%,，并且隨著病程進展逐漸出現(xiàn)β細胞功能衰竭^[4],。對于T2DM患者，應(yīng)在早期控制血糖,，減少高糖毒性,，可能延緩β細胞衰竭。研究結(jié)果表明,，抑制早相胰島素分泌,，肝臟葡萄糖輸出明顯增加^[5]。Bruce等^[6]將8例T2DM受試者分為4組,，分別為對照組,、早相胰島素注射組(進食后0~30 min)、延遲胰島素注射(進食后30~60 min),、持續(xù)胰島素注射(進食后0~180 min),。結(jié)果顯示只有早相胰島素注射能夠有效降低餐后血糖，同樣印證了早相胰島素分泌對抑制餐后肝糖輸出起著重要的作用,。

Ferrannini等^[7]對4組受試者進行了正糖胰島素鉗夾試驗及口服葡萄糖耐量試驗(OGTT),，4組受試者分別為：糖耐量正常者[體質(zhì)指數(shù)(BMI)<25 kg/m²]、糖耐量正常者(BMI≥25 kg/m²),、糖耐量受損者和T2DM患者,。研究結(jié)果顯示，隨著β細胞功能的下降,，餐后血糖隨之升高,。不僅餐后血糖水平，餐后血糖波動與β細胞功能也具有顯著相關(guān)性,。Saisho等^[8]的研究顯示：在日本T2DM患者中,，餐后血糖波動與β細胞功能呈顯著負相關(guān)，并且在校正了多種因素后,，二者之間仍為負相關(guān),。

Monnier等^[9,10]在歐洲T2DM人群中研究了空腹血糖與餐后血糖對總體血糖的貢獻：當血糖水平較高時[糖化血紅蛋白(HbA_1c)>8.5%]，空腹血糖對總體血糖的貢獻度更高,；但當HbA_1c越接近達標時,，餐后血糖的貢獻度越突出。中國人群研究也得到類似的結(jié)果,。一項近期發(fā)表的研究^[11]選取59例中國新診斷的T2DM患者為研究對象,，發(fā)現(xiàn)在新診斷的T2DM患者，HbA_1c越接近正常(≤7.0%),，餐后血糖在總體血糖中的占比越高,。Munshi等^[12]對6項臨床試驗的數(shù)據(jù)進行了一項匯總分析。發(fā)現(xiàn)在總體研究人群中(94.6％為高加索人),，當HbA_1c越接近達標時,，餐后血糖對總體血糖的貢獻越大。進一步分析老年患者和年輕患者的特征,，發(fā)現(xiàn)在所有HbA_1c分層中,，老年患者餐后血糖對總體的貢獻，均高于年輕患者,，因此提示對于老年人應(yīng)更重視對餐后血糖的管理,。一項Meta分析^[13]對11個臨床試驗進行了分析發(fā)現(xiàn)：與空腹血糖相比，餐后血糖與總體血糖的相關(guān)性更為顯著,；在沒有HbA_1c測量值時,，餐后血糖能夠更好地預(yù)測整體血糖的控制情況。

此外,，相對于慢性持續(xù)的血糖升高來說,，血糖波動更加劇氧化應(yīng)激對機體的損傷。而餐后高血糖是血糖波動的主要組成之一,。因此在關(guān)注患者平均血糖的同時,，應(yīng)同樣重視減少血糖波動,。控制餐后高血糖,，是減少血糖波動的重要措施,。綜上，控制餐后血糖對HbA_1c的達標至關(guān)重要,。

餐后高血糖與心血管風(fēng)險及預(yù)后之間存在非常密切的相關(guān)性^[14],。歐洲糖尿病診斷標準協(xié)作分析^[15](DECODE)和亞洲糖尿病診斷標準的協(xié)作分析^[16](DECODA)均報告與空腹血糖水平相比較，餐后2 h血糖水平可以更好地預(yù)測全因死亡率和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險,。一項Meta分析對38個前瞻性研究進行了分析,，同樣提示了餐后2 h血糖與致死性和非致死性心血管事件相關(guān)。并且,，近期研究也提示餐后高血糖與氧化應(yīng)激病理過程以及頸動脈內(nèi)膜中層厚度^[17]以及內(nèi)皮功能障礙等大血管損傷指征之間存在相關(guān)性,。

中國人群數(shù)據(jù)也顯示餐后血糖與大血管并發(fā)癥之間的相關(guān)性。2007至2008年中國國家糖尿病和代謝紊亂研究對中國人群中心血管疾病風(fēng)險因素的發(fā)病率進行了研究^[18],，發(fā)現(xiàn)單獨糖耐量受損人群的心血管并發(fā)癥風(fēng)險是單獨空腹血糖升高人群的2.81倍(P<0.05),。這提示在中國人群中，餐后血糖與心血管并發(fā)癥的關(guān)系更為緊密,。此外,，流行病學(xué)資料顯示餐后血糖可預(yù)測糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展^[19]；同時餐后高血糖還與老年患者的認知功能障礙及某些腫瘤有關(guān)^[20],。因此,，控制餐后血糖對管理T2DM至關(guān)重要。

有效控制餐后血糖,，不僅可以改善整體血糖的控制水平，而且能減少大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險,，利于改善糖尿病預(yù)后,。2011年，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)在2007年《餐后血糖管理指南》^[21]的基礎(chǔ)上進行了更新,，進一步強調(diào)了餐后血糖的重要性,。指南中指出，目前仍缺乏直接的隨機對照臨床試驗證據(jù)證明控制餐后血糖改善臨床結(jié)果,。但同時引用既往針對糖耐量減低人群進行干預(yù)的結(jié)果,，提示早期強化控制餐后高血糖比在較晚階段進行餐后血糖控制獲益更多^[22]。

由于餐后血糖和空腹血糖對HbA_1c均有貢獻,，指南推薦同時控制餐后和空腹血糖的治療是達到良好血糖控制的重要策略,。Woerle等^[23]在T2DM患者(HbA_1c≥ 7.5%)中的研究發(fā)現(xiàn)，在空腹血糖<5.6 mmol/L的患者中,，僅有64％的患者HbA_1c<7.0%,；而在餐后血糖<7.8 mmol/L的患者中,，HbA_1c< 7.0％的患者比例達到94%。不同于2007版指南的是,，2011版指南推薦餐后血糖的目標定為9.0 mmol/L,，較前有所放寬。指南強調(diào),，餐后血糖對于總體血糖控制的貢獻很大。隨著HbA_1c降低,，餐后血糖的貢獻增大,，尤其是HbA_1c<8.0%時。因此HbA_1c達標的同時也要兼顧餐后血糖的達標,。

治療選擇與獲益：糖化血紅蛋白-平均血糖研究^[24](ADAG)是一項為期12周的多中心研究,，納入507例受試者，包括1型糖尿病,、T2DM和非糖尿病受試者,，采用頻繁自我血糖監(jiān)測(SMBG)與動態(tài)血糖監(jiān)測(CGM)相結(jié)合的方法，記錄HbA_1c值和平均血漿葡萄糖值,。針對ADAG研究中237例1型糖尿病患者和141例T2DM患者的數(shù)據(jù)進行分析,，旨在明確平均空腹血糖、餐后血糖和睡前血糖水平與指南推薦的HbA_1c目標間的相關(guān)性,。結(jié)果顯示,，要使HbA_1c< 7.0%，平均餐后血糖須控制在9.1 mmol/L以下(較ADA指南目標更嚴格),；而空腹血糖需控制在7.9 mmol/L以下(較ADA指南目標寬松),。該研究提示，更嚴格的餐后血糖控制對整體血糖達標更為重要,?；谝陨蠑?shù)據(jù)，2015年ADA除了推薦HbA_1c控制目標為<7.0%,，將空腹血糖目標放寬,；還針對不同HbA_1c水平，對相應(yīng)的餐后血糖控制目標做了更為嚴格的推薦,。

2011年IDF餐后血糖管理指南對餐后血糖控制的方法提出了指導(dǎo),。飲食干預(yù)、體育活動和控制體重仍然是糖尿病有效治療的基石,。其中有關(guān)合理飲食的組成仍未達成共識,，指南推薦使用升糖指數(shù)來對每種食物中的碳水化合物升高血糖的作用進行評價。降糖藥物的選擇有傳統(tǒng)的口服藥,、胰高血糖素樣肽1受體激動劑,、二肽激肽酶Ⅳ抑制劑等,；在胰島素方面，胰島素類似物較人胰島素在控制餐后血糖更有優(yōu)勢,，如速效胰島素類似物,、雙時相(預(yù)混)胰島素類似物等，起效快,、達峰早,、能夠模擬正常的生理性胰島素反應(yīng)，可用來改善餐后高血糖的控制,。近期Yang等^[25]報道了一項為期20周的隨機對照臨床研究,，結(jié)果顯示接受每日兩次門冬胰島素30治療的中國T2DM患者，其餐后血糖和餐后血糖增幅都得到改善,。在臨床選擇藥物時,，應(yīng)選擇兼顧空腹血糖和餐后血糖的治療方案，比單純控制其中任何一個更加有效,。