PAT（Process Analytical Technology，過(guò)程分析技術(shù)）起源于2001年7月的ACPS（the Advisory Committee for Pharmaceutical Science,，制藥科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)）討論,。近幾年來(lái)，隨著制藥行業(yè)對(duì)PAT認(rèn)識(shí)的逐步深入,，PAT 技術(shù)也逐步運(yùn)用到藥品研發(fā)生產(chǎn)與質(zhì)量管理等諸多方面,。2004年，美國(guó)FDA發(fā)表了關(guān)于PAT的工業(yè)指南——《PAT——?jiǎng)?chuàng)新藥物的研發(fā),，生產(chǎn)和質(zhì)量保證的框架》,，明確了PAT的地位與作用，F(xiàn)DA認(rèn)為PAT是通過(guò)對(duì)有關(guān)原料,、生產(chǎn)中物料及工藝的關(guān)鍵參數(shù)和性能指標(biāo)進(jìn)行實(shí)時(shí)（即在工藝過(guò)程中）檢測(cè)的一個(gè)集 設(shè)計(jì),、分析和生產(chǎn)控制為一體的系統(tǒng)，和傳統(tǒng)質(zhì)量保證手段相比,，在確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量方面,，具有非常明確的優(yōu)勢(shì)。

常規(guī)的制藥生產(chǎn)通常是用批抽樣方式的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)來(lái)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)的,。盡管該常規(guī)方法已能很好地為公眾提供合格的藥品,。而實(shí)施PAT則可以實(shí)現(xiàn)不需要通過(guò)批抽樣而通過(guò)過(guò)程持續(xù)監(jiān)測(cè)的方式實(shí)現(xiàn)全過(guò)程產(chǎn)品均符合標(biāo)準(zhǔn)。

制藥行業(yè)實(shí)施PAT主要有三個(gè)收益：增加對(duì)工藝/產(chǎn)品的了解,，加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程控制,，并將產(chǎn)品質(zhì)量納人到設(shè)計(jì)階段。

其他收益包括降低運(yùn)營(yíng)成本,、改進(jìn)質(zhì)量,、積極的監(jiān)管影響、提高職業(yè)安全,、積極研究和發(fā)現(xiàn)影響,，以及減少對(duì)環(huán)境的影響。

制藥行業(yè)與實(shí)施PAT相關(guān)的收益

從行業(yè)的角度來(lái)看,，降低運(yùn)營(yíng)成本和提高質(zhì)量可能是最具有吸引力的，因?yàn)樗鼈儗?duì)利潤(rùn)產(chǎn)生直接的影響,。降低運(yùn)營(yíng)成本可以通過(guò)增加產(chǎn)能利用率,，以及提高運(yùn)營(yíng)效率（加工/ 包裝）來(lái)實(shí)現(xiàn)。

經(jīng)營(yíng)成本下降,，也可以通過(guò)連續(xù)過(guò)程監(jiān)測(cè)和參數(shù)放行,，以及改進(jìn)周期時(shí)間來(lái)達(dá)到（即從原材料接收到加工和包裝的增值步驟的時(shí)間）。據(jù)統(tǒng)計(jì)完成一醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)需要95天（以包衣片為例）,，而通常屬于制造過(guò)程的配藥,、制粒、壓片和包衣則只有3~4天,。如果通過(guò)實(shí)施PAT平均生產(chǎn)周期 時(shí)間可從95 天縮短到6 天的業(yè)界最佳實(shí)踐水平,，這將減少庫(kù)存和倉(cāng)儲(chǔ)成本并提供額外的容量。

通過(guò) PAT可以消除在藥品質(zhì)量控制時(shí)所受的實(shí)驗(yàn)室能力的限制,。傳統(tǒng)的制造規(guī)范需要將樣品轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室,，用物理、化學(xué),、紅外光譜,、紫外光譜、高效液相色譜法和氣相色譜等技術(shù)進(jìn)行分析,。PAT的使用，可以減少樣品的收集和分析的周期,。例如,，按照藥典紅外光譜法檢驗(yàn)大約需要兩個(gè)小時(shí)，而相同的薄膜使用的近紅外反射方法（NIR）分析需要不到兩分鐘,。而這種近紅外反射分析法（NIR）可在水分含量,，活性成分鑒定，分析顆粒,、片芯,、包衣片和起泡劑方面也類似地可以減少分析時(shí)間,。傳統(tǒng)方法需要15 分鐘確定水分含量，30 分鐘進(jìn)行鑒別和分析活性成分（ U V 和 HPLC方法）,，而近紅外反射方法完成水分含量,、鑒別和化驗(yàn)分析測(cè)試不到一分鐘。

作為連續(xù)監(jiān)測(cè)和使用過(guò)程控制工具的直接結(jié)果,，在制藥行業(yè)中實(shí)施PAT能提高產(chǎn)品質(zhì)量,。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)批次的加工步驟，能降低產(chǎn)品的可變性,；減少失敗批次,，減少?gòu)U料的數(shù)量，增加批間的一致性,。批次失敗和廢料的減少將降低當(dāng)前的廢品量和返工次數(shù),。這將降低當(dāng)前水平的質(zhì)量成本 。減少分析次數(shù)將提高質(zhì)量部門的工作效率,，從而進(jìn)一步降低質(zhì)量成本,。

PAT可用于召回的預(yù)防，來(lái)減少消費(fèi)者的風(fēng)險(xiǎn),。通過(guò)使用過(guò)程分析,，如近紅外分析，在理論上可能對(duì)其所生產(chǎn)的每個(gè)藥片進(jìn)行鑒定,、檢測(cè)和劑量均勻性的檢測(cè),。從而降低產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是用于生產(chǎn)多種活性成分和劑量濃度的非專用的生產(chǎn)設(shè)施,。結(jié)合多元分析和過(guò)程控制工具,，過(guò)程分析能確保實(shí)時(shí)批間一致性。批間一致性將在過(guò)程中提高一致性,，確保能持續(xù)生產(chǎn)達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致產(chǎn)品,。通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和控制，減少消費(fèi)者可能使用到污染制品或不符合質(zhì)量規(guī)范的產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn),。PAT也可以實(shí)現(xiàn)原材料的快速篩選,，識(shí)別假冒偽劣材料，進(jìn)一步提高消費(fèi)者的安全,。

PAT在制藥行業(yè)內(nèi)的實(shí)施將對(duì)監(jiān)管產(chǎn)生積極的影響,。他們推測(cè)PAT將提高法規(guī)的科學(xué)依據(jù)，緩和監(jiān)管負(fù)擔(dān),。PAT在行業(yè)內(nèi)應(yīng)用的成果將會(huì)以增加職業(yè)安全的形式,，帶來(lái)健康、安全、環(huán)境效益,，減少生產(chǎn)操作對(duì)環(huán)境的影響,。過(guò)程分析可用于監(jiān)測(cè)生產(chǎn)設(shè)施，以確保環(huán)境維持在特定的條件下,。

P A T 指南

過(guò)程分析測(cè)量物料的物理,、化學(xué)和生物特性。它們收集定量數(shù)據(jù)（水分含量,，粒度,，有效成分定量，微生物數(shù)量）和定性數(shù)據(jù)（微生物鑒別,，活性成分鑒別）,。這種方法可以進(jìn)行無(wú)破壞數(shù)據(jù)收集，需要制備最少的樣品,，與傳統(tǒng)方法相比,，能更快速和實(shí)時(shí)響應(yīng)。數(shù)據(jù)的完整性必需確保符合相關(guān)法規(guī),，這就要求對(duì)電子簽名,、安全性、審計(jì)跟蹤功能進(jìn)行特定控制,。

PAT的工業(yè)指南將過(guò)程分析歸為四類,，基于樣品測(cè)量發(fā)生在過(guò)程中的階段進(jìn)行區(qū)別：

在線（樣品從生產(chǎn)線上采集、分離,、緊臨工藝流程進(jìn)行分析）

線中（樣品來(lái)自生產(chǎn)線,，可能會(huì)回到工藝流程中）

線上（樣品未離開工藝流程，可以是侵人性的或非侵人性的）

離線（樣品從生產(chǎn)線上采集,、分離,，分析遠(yuǎn)離工藝流程，在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行）

這四個(gè)類別中,，線中和線上的過(guò)程分析具有降低經(jīng)營(yíng)成本和提高產(chǎn)品質(zhì)量的最大潛力,；與在線和離線相比，減少對(duì)樣品的要求和樣品處理,。線中和線上的過(guò)程分析減少了樣品處理和樣品制備的錯(cuò)誤,，從而降低了復(fù)試和周期時(shí)間。

過(guò)程分析可以用于確定原材料,、中間品和成品的下列屬性：顆粒大小和形狀,、水分含量、有效成分定S ,、溶解度、片劑硬度。

近紅外光譜法

近紅外顆粒的大小對(duì)于混合粉或粉狀的藥品原材料是很重要的,，因?yàn)樗绊懳锢硇再|(zhì),，如粉末的流動(dòng)性、溶出速率,、可壓性和片劑硬度,。監(jiān)測(cè)顆粒大小和制造過(guò)程的控制，能防止產(chǎn)品的過(guò)度加工,。

過(guò)程分析已用于確定濕法制粒的終點(diǎn),。濕法制粒包括三個(gè)過(guò)程：攪拌、噴霧和干燥,，在最后階段,，水分的含量是一個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)參數(shù)。確定水分含量 的傳統(tǒng)方法需要對(duì)顆粒采樣,，然后通過(guò)卡氏水分分析或水分測(cè)定儀進(jìn)行“干燥失重”分析,。這些技術(shù)需要進(jìn)行離線/ 在線分析，因此需要操作員介人收集樣本,。為了獲得實(shí)時(shí)結(jié)果,，近紅外光譜被認(rèn)為可以進(jìn)行離線和線上的過(guò)程分析。線上的校正模型提供對(duì)樣品進(jìn)行水分含量確定的足夠預(yù)測(cè)能力,。近紅外光譜方法已被用于確定和量化顆粒（流化床和濕顆粒）,、壓片、包衣,、含水的產(chǎn)品,，以及泡罩產(chǎn)品中的活性成分和輔料。

近紅外光譜方法也被用于確定原料,、蒸發(fā)溶劑,、包裝成分鑒別，如過(guò)氧化氫的形成監(jiān)測(cè)等安全應(yīng)用,，及硬度測(cè)定,。

拉曼光譜

由于信號(hào)強(qiáng)度和A P I濃度之間的關(guān)系，拉曼光譜適用于醫(yī)藥產(chǎn)品的定量分析,。拉曼光譜已經(jīng)被評(píng)估用于顆粒,、壓片、藥物小丸和固體的混合物中有效成分的鑒別和量化,；可離線和在線使用,。拉曼光譜技術(shù)也可作為過(guò)程控制用于監(jiān)測(cè)A P I中的水合狀態(tài)。

與近紅外光譜傳輸模型相比,，拉曼光譜使用表面取樣,，收集的數(shù)據(jù)來(lái)自片劑上更小的體積,，這就解釋了出現(xiàn)較高的預(yù)測(cè)誤差的原因。使用旋轉(zhuǎn)樣品架增加照射的表面積,，已被證明可以減少拉曼模型的預(yù)測(cè)錯(cuò)誤,。

C C D 相機(jī)

使用圖像傳感器（ CCD攝像頭和高能量 X E 照明系統(tǒng)）評(píng)估高剪切造粒機(jī)生產(chǎn)的顆粒大小。圖像傳感器與模糊邏輯控制系統(tǒng)結(jié)合來(lái)控制高剪切造粒機(jī)中顆粒的增長(zhǎng),，以防止顆粒增長(zhǎng)過(guò)快,。該系統(tǒng)能夠準(zhǔn)確、可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并不受原料和操作條件限制的顆粒,。

也有使用的單色CCD相機(jī)評(píng)估在流化床造粒過(guò)程中顆粒大小的增長(zhǎng),。在線對(duì)顆粒樣品進(jìn)行分析，通過(guò) CCD相機(jī)成功地監(jiān)測(cè)顆粒增長(zhǎng)和流化床造粒過(guò)程的終點(diǎn),。

X 射線衍射

X - 射線粉末衍射可作為在線過(guò)程分析來(lái)監(jiān)測(cè)造粒過(guò)程和顆粒結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的工藝參數(shù),。

FT - I R 過(guò)程分析

過(guò)程分析可以用于A P I合成評(píng)價(jià)。使用線上 F T - I R 過(guò)程分析來(lái)監(jiān)測(cè)和控制合成步驟,，因?yàn)檫^(guò)程可以確保A P I質(zhì)量和預(yù)測(cè)再加工一批的需要,。

F T - IR 連接 ATR 探頭可以實(shí)時(shí)監(jiān)控藥物鹽的形成過(guò)程，傳統(tǒng)的滴定法和高效液相色譜分析儀器無(wú)法完成同樣的任務(wù),。F T -IR ATR 允許區(qū)分單鹽和雙鹽,，允許實(shí)時(shí)確定合成終點(diǎn)。其他的好處包括提高了質(zhì)量監(jiān)測(cè),，更高的產(chǎn)量和實(shí)驗(yàn)室與F T - I R 間的方法更容易轉(zhuǎn)換,，所有這些都有助于提高效率。

光誘導(dǎo)的熒光技術(shù)（ LIF)

LIF 技術(shù)是在藥物制劑中進(jìn)行熒光材料的選擇（通常有效成分）,。LIF 是用來(lái)測(cè)量發(fā)射波長(zhǎng)作為波長(zhǎng)激發(fā)的結(jié)果,。LIF 技術(shù)是一種非破壞性的PAT分析工具，用來(lái)分析粉攪拌動(dòng)力學(xué)和混合一致性,，以及藥片有效成分的含量,。LIF 尤其在制藥行業(yè)將有非常大的用處，因?yàn)閮砂俜N的主要活性成分中60%有發(fā)熒光的特性,。對(duì)混合在線LIF 的好處是獲得實(shí)時(shí)混合動(dòng)力學(xué)的結(jié)果和減少由于取樣所導(dǎo)致的錯(cuò)誤和時(shí)間浪費(fèi),。

持續(xù)改進(jìn)/ 知識(shí)管理/信息技術(shù)系統(tǒng)

整合的 PAT結(jié)果（過(guò)程分析，多因素分析和過(guò)程控制工具）導(dǎo)致大量數(shù)據(jù)的生成,，將會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹R(shí),。知識(shí)管理工具能夠提供數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的方法與使用模型，過(guò)程模擬工具和模式識(shí)別工具以開發(fā)過(guò)程知識(shí)和理解,。應(yīng)設(shè)計(jì)知識(shí)管理系統(tǒng)來(lái)擴(kuò)大產(chǎn)品的推廣從設(shè)計(jì)到產(chǎn)品開發(fā)階段和隨后的生產(chǎn),。知識(shí)的基礎(chǔ)包括關(guān)鍵工藝參數(shù)的信息；數(shù)據(jù)管理可被用于作為過(guò)程改進(jìn)的基礎(chǔ),。

為了最大限度地發(fā)揮PAT的益處,，必須對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集,、分析和呈遞以表明產(chǎn)品符合所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。此信息可以歸納在電子的批記錄或外部的信息庫(kù)中,，從多種來(lái)源收集數(shù)據(jù)和過(guò)程指令,。

QA可以核實(shí)關(guān)于原材料、中間品和成品滿足放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的電子批記錄中的數(shù)據(jù),。也可以使用電腦控制錄入電子批記錄，以防止原材料,、中間品和成品的屬性不符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)被意外放行,。這種電腦控制確保質(zhì)量不會(huì)受到影響，并降低了產(chǎn)品召回的風(fēng)險(xiǎn),。

驗(yàn)證要求

PAT包括過(guò)程分析,、多元分析工具、過(guò)程控制工具和持續(xù)改進(jìn)/ 知識(shí)管理/ 信息技術(shù)的系統(tǒng)集成,。這樣一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)整合 要求要考慮以下五個(gè)驗(yàn)證/ 校驗(yàn)活動(dòng)：分析方法驗(yàn)證,、傳感器校準(zhǔn)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證,、設(shè)備確認(rèn),，以及工藝驗(yàn)證。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證

所有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng),、科學(xué)儀器和加工設(shè)備在GxP法規(guī)管理下（ GMP,、良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范和良好的臨床實(shí)踐規(guī)范）必須進(jìn)過(guò)驗(yàn)證。這包括計(jì)算機(jī)硬件,、軟件,、網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)設(shè)施、設(shè)備,、儀器,，以及程序的創(chuàng)建、修改,、維護(hù),、歸檔、檢索和/ 或分發(fā)數(shù)據(jù),，以及在開發(fā),、測(cè)試、制造及分銷中的使用,。

由電腦系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)應(yīng)被歸類為電子記錄或電子簽名,。電子記錄是任何形式的組合，即文字,，圖形,，數(shù)據(jù),，音頻，圖片或其他以數(shù)字形式呈遞的,、由計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)創(chuàng)建,、修改、維護(hù),、歸檔,、檢索和/或分配的信息。電子簽名是計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)的編輯,，任何符號(hào)的使用,、采用或某個(gè)人的授權(quán)，等同于個(gè)人的手寫簽名,。

驗(yàn)證計(jì)劃描述了為了驗(yàn)證GXP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)要實(shí)施的活動(dòng),。

IQ 是確認(rèn)工藝設(shè)備（包括硬件和軟件）及配套系統(tǒng)遵守相關(guān)的守則和經(jīng)批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)意圖，并且考慮到制造商的建議,。IQ方案中應(yīng)定義GXP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)安裝過(guò)程中需要進(jìn)行的測(cè)試,，包括驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。IQ 報(bào)告文件應(yīng)該記錄IQ 方案的執(zhí)行和國(guó)家驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是否達(dá)到滿意的結(jié)果,。所有軟件都要?dú)w檔并安裝,。IQ方案的原理應(yīng)直接與DS的性能和表現(xiàn)相關(guān)。

OQ 建立了設(shè)備（硬件和軟件兩方面的）和子系統(tǒng)能夠堅(jiān)持既定限度內(nèi)運(yùn)行的信心,。OQ 方案應(yīng)由指定的跨職能團(tuán)隊(duì)進(jìn)行書面批準(zhǔn),，并應(yīng)確定將對(duì)系統(tǒng)OQ 進(jìn)行驗(yàn)收的標(biāo)準(zhǔn)和需要進(jìn)行的測(cè)試。OQ 報(bào)告應(yīng)記錄并陳述測(cè)試結(jié)果是否符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn),。OQ 方案的內(nèi)容涉及FS （功能規(guī)范）的文件和性能,。

PQ確認(rèn)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是有效的和可重復(fù)的。它應(yīng)該由跨功能的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行準(zhǔn)備和批準(zhǔn),，并應(yīng)確定在 PQ中應(yīng)該實(shí)施的測(cè)試和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn),。PQ 的報(bào)告應(yīng)該記錄PQ 執(zhí)行后的測(cè)試結(jié)果，并說(shuō)明其是否符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn),。任何的策略或程序都應(yīng)該在PQ前完成確認(rèn),，若需要實(shí)施新的或增強(qiáng)的GxP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，則應(yīng)對(duì)這些政策或程序進(jìn)行修訂或創(chuàng)建,。過(guò)程 PQ 的方案原理應(yīng)直接與文件和URS的性能相關(guān),。

NIR（近紅外光譜） 分析方法驗(yàn)證的要求

設(shè)備確認(rèn)

設(shè)備確認(rèn)確保直接參與市售產(chǎn)品的制造、測(cè)試,、控制,、包裝、儲(chǔ)存和銷售的實(shí)驗(yàn)室以及生產(chǎn)設(shè)施和系統(tǒng)符合 GMP,。它能夠證明PAT分析和生產(chǎn)設(shè)備適用于預(yù)期目的,。

設(shè)備確認(rèn)由要求和標(biāo)準(zhǔn)文件,、IQ 、OQ,、PQ 階段組成,。IQ 是所有安裝的關(guān)鍵方面符合生產(chǎn)商/ 工程學(xué)的建議、設(shè)計(jì)目標(biāo),、相關(guān)電氣/ 建筑代碼和安全標(biāo)準(zhǔn)要求的文件性證明,。0 Q 是確認(rèn)設(shè)備按預(yù)定目標(biāo)操作，能滿足在操作參數(shù)的范圍內(nèi)運(yùn)行的文件性證明,。0 Q 包括對(duì)操作的確認(rèn),，從而確保設(shè)備符合證書的標(biāo)準(zhǔn)。最后,，PQ是確認(rèn)整套設(shè)備可以在生產(chǎn)環(huán)境中，在預(yù)計(jì)的操作范圍內(nèi)能按預(yù)期需求工作,，并能滿足用戶要求的文件性證明,。

當(dāng)驗(yàn)證用于PAT程序的近紅外光譜儀器時(shí)，應(yīng)該評(píng)估確認(rèn)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn),。應(yīng)該注意的是,，USP 1119 近紅外光譜法  確定的是最低的驗(yàn)證要求，設(shè)備制造商可能提出額外的驗(yàn)證測(cè)試案例的建議,。

工藝驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證是對(duì)過(guò)程能力的論證,，包括設(shè)備，原材料,，環(huán)境控制和主配方,，確認(rèn)過(guò)程能否始終如一地生產(chǎn)出滿足標(biāo)準(zhǔn)的成品。對(duì)于無(wú)菌劑型,，液體口服劑型,，固體口服劑型，粉末,，膏劑和霜?jiǎng)┑尿?yàn)證要求和方法不同,；監(jiān)管機(jī)構(gòu)已針對(duì)這些不同劑型開發(fā)出多種相應(yīng)的指導(dǎo)性文件。傳統(tǒng)制藥驗(yàn)證模式要求制造過(guò)程是可重復(fù)的,。典型的是使用傳統(tǒng)的分析方法測(cè)試三個(gè)連續(xù)的批次,。在推薦的 PAT框架下，這種傳統(tǒng)的驗(yàn)證三個(gè)批次將會(huì)被過(guò)程的持續(xù)監(jiān)測(cè)所取代,，以確保成品的質(zhì)量,。監(jiān)測(cè)會(huì)導(dǎo)致校準(zhǔn)和驗(yàn)證模型中持續(xù)的數(shù)據(jù)更新。通過(guò)數(shù)據(jù)的積累和對(duì)過(guò)程知識(shí)了解的不斷增加,，質(zhì)量保證是內(nèi)置于產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中的,，而不是只對(duì)成品進(jìn)行檢驗(yàn),。這一了解的加深，也將允許藥品生產(chǎn)者在保證關(guān)鍵產(chǎn)量的前提下,，根據(jù)投入（原材料,，工藝條件）的變化進(jìn)行調(diào)整。這將產(chǎn)生一致的產(chǎn)品質(zhì)量屬性,，并減少?gòu)U棄批次,。

在使用用于工藝驗(yàn)證的PAT之前，PAT分析和設(shè)備必須經(jīng)過(guò)確認(rèn)和校驗(yàn),，同時(shí)有支持性信息技術(shù)基礎(chǔ),。用于 PAT應(yīng)用程序的分析方法也必須完成驗(yàn)證，以確保生成數(shù)據(jù)的有效性,。這些活動(dòng)完成后,，PAT可以被用來(lái)監(jiān)測(cè)制造過(guò)程。

校驗(yàn)

校驗(yàn)系統(tǒng)和程序的確立是為所使用的科學(xué)儀器和加工設(shè)備而建立的,，這些儀器和設(shè)備對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量制造和測(cè)試是非常關(guān)鍵的,。校驗(yàn)方案確保所有設(shè)備根據(jù)內(nèi)部要求在可持續(xù)的基礎(chǔ)上準(zhǔn)確、可靠地運(yùn)行,。校驗(yàn)是維持驗(yàn)證狀態(tài)必不可少的步驟,。PAT中必須強(qiáng)調(diào)的兩個(gè)校驗(yàn)方面是方法（即近紅外光譜校正模型和定性庫(kù)）和硬件（即近紅外光譜儀器校準(zhǔn)）。

PAT成功實(shí)施的關(guān)鍵是對(duì)驗(yàn)證過(guò)的分析方法實(shí)時(shí)性能進(jìn)行評(píng)估,。樣品的收集必須能夠代表產(chǎn)品屬性范圍,。在為校驗(yàn)方法選擇樣本時(shí)，應(yīng)評(píng)估多種因素 ,。

制藥行業(yè)實(shí)施P A T 相關(guān)的挑戰(zhàn)

另一個(gè)挑戰(zhàn)包括目前的生產(chǎn)設(shè)施內(nèi)缺乏基礎(chǔ)設(shè)施。信息技術(shù),，包括制造設(shè)備局域網(wǎng)與網(wǎng)絡(luò)的能力,，可能是對(duì)現(xiàn)有設(shè)施的挑戰(zhàn)。路由器,，交換機(jī),，服務(wù)器和現(xiàn)有設(shè)施的網(wǎng)絡(luò)的安裝會(huì)增加PAT實(shí)施項(xiàng)目的成本。相關(guān)的挑戰(zhàn)包括連續(xù)的基礎(chǔ)上運(yùn)行大量數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)的管理能力和同時(shí)被多個(gè)用戶實(shí)時(shí)訪問(wèn)的處理能力,。這些因素對(duì)系統(tǒng)施加了過(guò)載,，可能會(huì)導(dǎo)致停機(jī)或數(shù)據(jù)丟失。為了最大限度地減少停機(jī)時(shí)間和數(shù)據(jù)丟失的風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)運(yùn)行的儀器,、軟件和局域網(wǎng)絡(luò)的支持是必需的,，這也同時(shí)會(huì)導(dǎo)致成本增加。

由于PAT實(shí)施成本的問(wèn)題,，一些組織內(nèi)僅有有限的高級(jí)管理層支持其實(shí)施,。問(wèn)題集中在投資回報(bào)，以及數(shù)據(jù)的積累方面,，這可能會(huì)使過(guò)程中的不足之處更加突出,。這些不足之處可能不妨礙成品的生產(chǎn)，并且在傳統(tǒng)測(cè)試方法的基礎(chǔ)上可以被接受,，但處理能力低,。在這種情況下，關(guān)注的重點(diǎn)是召回可能的增加,。

克服制藥行業(yè)關(guān)于P A T 的有限認(rèn)識(shí)是一項(xiàng)主要的挑戰(zhàn),。據(jù)國(guó)外一份調(diào)查顯示，只有一半的受訪機(jī)構(gòu)了解FD A 的 PAT指南,。只有 14%接受調(diào)查的組織目前正在實(shí)施PAT,。

本章討論的挑戰(zhàn)，與目前醫(yī)藥行業(yè)面臨的資源限制,，以及有限的關(guān)于 PAT過(guò)程分析的知識(shí)聯(lián)系在一起，看來(lái)似乎是限制PAT實(shí)施的主要因素,。

總結(jié)

制藥行業(yè)中的傳統(tǒng)制造模式是建立在批量處理的基礎(chǔ)上的,，在預(yù)定的時(shí)間間隔和處理步驟中收集樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室分析。此生產(chǎn)方法檢測(cè)最終產(chǎn)品的質(zhì)量,，會(huì)造成不理想的效率,，高水平的返工和報(bào)廢，為合規(guī)性造成高成本,，以及低水平的持續(xù)改進(jìn),。從目前的模式轉(zhuǎn)向 P A T 的一個(gè)主要好處在于將質(zhì)量融合在產(chǎn)品中。將質(zhì)量 融入過(guò)程中可能提高過(guò)程的質(zhì)量,，增強(qiáng)合規(guī)性,，提高能力和效率，和/ 或降低制造和質(zhì)量成本,。

PAT的方法需要全面實(shí)施過(guò)程分析,、多元分析工具、過(guò)程控制工具和持續(xù)改進(jìn)/ 知識(shí)管理/信息技術(shù)系統(tǒng),。PAT系統(tǒng)的復(fù)雜性造成監(jiān)管方式和驗(yàn)證方面的不確定性,。F D A 的 PAT行業(yè)指南試圖減少不確定性和感受到的壁壘。雖然監(jiān)管和驗(yàn)證的不確定性已被確定為阻礙PAT在制藥行業(yè)實(shí)施的重要障礙，其實(shí)最大的障礙還是投資回報(bào),，尤其是短期回報(bào),。PAT的元素，如信息技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施,，過(guò)程分析（ N I R ) , 過(guò)程控制和有知識(shí)技能的員工都需要大量的投資,。這也許就是限制因素，特別是在降低股東回報(bào)和市場(chǎng)獨(dú)占權(quán),，增加仿制藥的競(jìng)爭(zhēng),，減少研究和開發(fā)的生產(chǎn)力，以及增加研究和開發(fā)成本方面,。

PAT相關(guān)法規(guī)

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EMA 工藝驗(yàn)證指南

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