來源：神經(jīng)病學(xué)俱樂部

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica,，NMO）是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病。NMO的病因主要與水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）相關(guān),，是不同于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,，MS）的獨(dú)立疾病實(shí)體。NMO臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎（optic neuritis,，ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis,，LETM）為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病,，女性居多,，復(fù)發(fā)率及致殘率高。

傳統(tǒng)概念的NMO被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓,。隨著深入研究發(fā)現(xiàn),，NMO的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn)。這些病變多分布于室管 膜周圍AQP4高表達(dá)區(qū)域,，如延髓最后區(qū),、丘腦、下丘腦,、第三和第四腦室周圍,、腦室旁、胼胝體,、大腦半球白質(zhì)等,。

AQP4-IgG的高度特異性進(jìn)一步擴(kuò)展了對(duì)NMO及其相關(guān)疾病的研究。臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病,，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽性,，例如單發(fā)或復(fù)發(fā)性O(shè)N（ON/r-ON） 、單發(fā)或復(fù)發(fā)性LETM（LETM/r-LETM）,、伴有風(fēng)濕免疫疾病或風(fēng)濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM等,，它們具有與NMO相似的發(fā)病機(jī)制及臨床特征，部分病例最終演變?yōu)镹MO,。2007年Wingerchuk等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）,。

在隨后的觀察研究中發(fā)現(xiàn)：

（1）NMO和NMOSD在生物學(xué)特性上并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,；

（2）部分NMOSD患者最終轉(zhuǎn)變?yōu)镹MO；

（3）AQP4-IgG陰性NMOSD患者還存在一定的異質(zhì)性,，但目前的免疫治療策略與NMO是相似或相同的,。

鑒于上述原因，2015年國際NMO診斷小組（IPND）制定了新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn),，取消了NMO的單獨(dú)定義,，將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中。

自此,，NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD,，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性,，IPND進(jìn)一步對(duì)NMOSD進(jìn)行分層診斷,，分為AQP4-IgG陽性組和AQP4-IgG陰性組，并分別制定了相應(yīng)的診斷細(xì)則,。

1,、NMOSD的流行病學(xué)特征

目前為止，國際上尚無準(zhǔn)確的NMOSD流行病學(xué)數(shù)據(jù),，從已有的小樣本流行病學(xué)資料顯示,，NMOSD的患病率在全球各地區(qū)均比較接近,，約為（1-5）/（10萬人·年），但在非白種（亞洲,、拉丁美洲,、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感,。

在特發(fā)性炎性脫髓鞘（IIDDS）疾病構(gòu)成比例上,，NMOSD明顯高于白種人群。如在NMOSD:MS比例上,，白色人種約為1:100,，非白色人種約為40:60。

在性別構(gòu)成上,，NMOSD女性明顯高發(fā),，女男患病比例高達(dá)（9-11）：1。

NMOSD首次發(fā)病見于各年齡階段,，以青壯年居多,， 中位數(shù)年齡為39歲。

NMOSD常與一些自身免疫疾病,，如干燥綜合征,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象,。

NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病,，90％以上患者為多時(shí)相病程,；約60％的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90％的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā),，多數(shù)患者遺留有嚴(yán)重的視力障礙和或肢體功能障礙,、尿便障礙。

2,、NMOSD的臨床表現(xiàn)及分型

2.1 NMOSD的臨床表現(xiàn)與MRI影像特征 

NMOSD有6組核心臨床癥候,，其中ON、急性脊髓炎,、延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性,。需要強(qiáng)調(diào)的是每組核心臨床癥候與影像同時(shí)對(duì)應(yīng)存在時(shí)支持NMOSD的診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征,，其作為支持診斷的特異性會(huì)有所下降（ON的MRI特征可以為陰性,，后三組臨床癥候可以為陰性）。結(jié)果見表1,、 圖1-3,。

2.2 NMOSD的臨床表現(xiàn)形式

2.2.1 NMO：傳統(tǒng)NMO被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓。早在18世紀(jì)，由德維克和他的學(xué)生高爾特描述了一組臨床上單時(shí)相快速進(jìn)展的嚴(yán)重的視神經(jīng)和脊髓受累病例并最終命名德維克氏?。―evic disease）,。隨后研究發(fā)現(xiàn)80％-90％的NMO病例臨床表現(xiàn)為多時(shí)相復(fù)發(fā)過程，約50％合并有腦內(nèi)受累表現(xiàn),。

2.2.2 ON/r-ON：部分NMOSD在疾病的某一階段或是整個(gè)病程中均表現(xiàn)為單一的視神經(jīng)受累癥候,。ON可以為單次或復(fù)發(fā)病程，每次ON發(fā)作可為單眼,、相繼雙眼或同時(shí)受累,。部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。

2.2.3 TM/LETM/r-LETM：部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是整個(gè)病程中突出表現(xiàn)為單一的脊髓受累癥候,。臨床可以為單次或多次病程,，影像學(xué)病變長度多超過3個(gè)椎體節(jié)段，且多為橫貫性受損,。部分早期病例脊髓受累長度可以短于3個(gè)椎體節(jié)段或不完全橫貫受累,。部分病例在隨后病程演變過程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。

2.2.4 延髓最后區(qū)綜合征：部分NMOSD 病例在疾病的某一階段或是首次發(fā)作中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆,、惡心,、嘔吐等與影像對(duì)應(yīng)的延髓最后區(qū)受累癥候及體征，部分病例可與脊髓病變相連續(xù),，亦可無任何癥候,。

2.2.5 其他腦病類型：部分病例在疾病的某一階段可以單獨(dú)或合并出現(xiàn)與NMOSD腦內(nèi)特征影像對(duì)應(yīng)的臨床癥候。（1）腦干及第四腦室周邊癥候：頭暈,、復(fù)視,、共濟(jì)失調(diào)等；（2）下丘腦癥候：困倦,、發(fā)作性睡病樣表現(xiàn),、頑固性低鈉血癥、體溫調(diào)節(jié)障礙等,；（3）大腦半球白質(zhì)或胼胝體癥候：淡漠,、反應(yīng)遲緩、認(rèn)知水平下降,、頭痛等,；（4）可無任何癥候。

在臨床觀察中,，以上幾種類型可以以不同形式組合,；合并或不合并AQP4-IgG陽性；合并或不合并風(fēng)濕相關(guān)自身免疫性疾病,， 如干燥綜合征,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、橋本氏病等；合并或不合并風(fēng)濕自身免疫性相關(guān)抗體陽性,，如ANA,、SSA、SSA等情況,。

2.3 NMOSD的實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 腦脊液（CSF）：多數(shù)患者急性期CSF白細(xì)胞＞10×10^6/L,，約1/3患者急性期CSF白細(xì)胞＞50×10^6/L，但很少超過 500×10^6/L,。部分患者CSF中性粒細(xì)胞增高,，甚至可見嗜酸粒細(xì)胞；CSF寡克隆區(qū)帶（OB）陽性率＜20％,，CSF蛋白多明顯增高,，可大于1g/L。

2.3.2 血清及CSF AQP4-IgG：AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫標(biāo)志物,，具有高度特異性,。目前檢測(cè)方法眾多，公認(rèn)的特異度和靈敏度均較高的方法有細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法（cell based transfection immunofluorescence assay,，CBA）及流式細(xì)胞法,，其特異度高達(dá)90％以上，敏感度高達(dá) 70％,。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定（enzyme linked immunosorbent assay,，ELISA）AQP4-IgG較敏感，但有假陽性,，用其滴定度對(duì)疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)尚有爭(zhēng)議,。因此，對(duì)ELISA 結(jié)果中低滴定度的AQP4-IgG陽性病例和不典型臨床表現(xiàn)者應(yīng)該謹(jǐn)慎判斷,。推薦采用CBA法檢測(cè)AQP4-IgG或兩種以上方法動(dòng)態(tài)反復(fù)驗(yàn)證。

2.3.3 血清其他自身免疫抗體檢測(cè)：約近50％NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽性,，如血清抗核抗體（ANAs）,、抗SSA抗體、抗SSB抗體,、抗甲狀腺抗體等,。合并上述抗體陽性者更傾向于支持NMOSD的診斷。

2.3.4 NMOSD是否存在異質(zhì)性一直存在爭(zhēng)議：臨床觀察發(fā)現(xiàn),，有20％-30％的NMOSD患者AQP4-IgG陰性,。最近報(bào)道AQP4-IgG陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體陽性較高,。這些病例發(fā)病更年輕,，男性居多,，下段胸髓更易受累，臨床過程相對(duì)較輕,，復(fù)發(fā)不頻繁,，臨床上亦有腫瘤合并AQP4-IgG陽性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體陽性的病例報(bào)道，仍需要進(jìn)一步觀察研究,。

2.4 NMOSD的視功能相關(guān)檢查  （1）視敏度：（最佳矯正）視力下降,，部分患者殘留視力小于0.1。嚴(yán)重者僅存在光感甚至全盲,。（2） 視野：可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累,，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。（3）視覺誘發(fā)電位：多表現(xiàn)為P100波幅降低及潛伏期延長,，嚴(yán)重者引不出反應(yīng),。（4）OCT 檢查：多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復(fù)。

3,、NMOSD的診斷

NMOSD的診斷原則：以病史,、核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據(jù)，以AQP4-IgG作為診斷分層,，并參考其他亞臨床及免疫學(xué)證據(jù)做出診斷,，還需排除其他疾病可能。目前國際上廣為應(yīng)用的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾種,。

3.1 2006年Wingerchuk等制定的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)  

（1）必要條件：1）視神經(jīng)炎,； 2）急性脊髓炎。

（2）支持條件：1）脊髓MRI異常病變超過3個(gè)椎體節(jié)段以上,； 2）頭顱MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn),；3）血清NMO-IgG陽性。

具備全部必要條件和2條支持條件,，即可診斷NMO,。

3.2 2015年國際NMO診斷小組（IPND）制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)  見表2。

新的標(biāo)準(zhǔn)將NMO納入NMOSD統(tǒng)一命名,，以AQP4-IgG作為分層,，分為AQP4-IgG陽性與陰性組，列舉了6大臨床特征性表現(xiàn),，其中ON,、急性脊髓炎及延髓最后區(qū)綜合征最具特征性。強(qiáng)調(diào)影像學(xué)特征與臨床特征的一致性,，對(duì)AQP4-IgG陰性NMOSD提出了更加嚴(yán)格的MRI附加條件,。此外，伴隨自身免疫疾病或自身免疫抗體陽性患者,，CSF細(xì)胞數(shù)輕度升高及視神經(jīng)軸索損害等證據(jù)亦提示支持NMOSD診斷,，最后強(qiáng)調(diào)了除外其他疾病,。

需要指出的是，無論是2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)還是2015年NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)均存在著一定的診斷特異度及敏感度問題,，2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)著重強(qiáng)調(diào)了AQP4-IgG的診斷特異性,，但是任何一項(xiàng)化驗(yàn)檢查均存在一定的假陽性及假陰性情況。所以推薦對(duì)AQP4-IgG進(jìn)行多種方法,、多時(shí)間節(jié)點(diǎn)重復(fù)驗(yàn)證,。

此外，新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)亦無法規(guī)范下列情況的疾病分類歸屬問題：

對(duì)于AQP4-IgG（ ）病例：（1）無臨床癥候,；（2）合并腫瘤 自身免疫腦炎抗體（ ）等,。

對(duì)于AQP4-IgG（-）或未知結(jié)果病例： （1）臨床發(fā)作 無前3項(xiàng)核心癥候 有/無影像支持；（2）臨床發(fā)作 核心癥候 無影像支持,；（3）臨床發(fā)作 無DIS或rON,；rLETM。

對(duì)于上述情況,，均不符合2015年NMOSD標(biāo)準(zhǔn)的脫髓鞘疾病,，建議定期進(jìn)行臨床、影像及免疫標(biāo)記物的隨訪觀察,，并進(jìn)一步查找證據(jù)和其他可能疾病相鑒別,。

4、NMOSD的鑒別診斷

對(duì)于早期NMOSD或臨床,、影像特征表現(xiàn)不典型的病例,，應(yīng)該充分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及其他相關(guān)檢查。注意與其他可能疾病相鑒別,，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪,。

4.1 不支持NMOSD的表現(xiàn)  見表3。

4.2 相關(guān)鑒別疾病  

（1）其他炎性脫髓鞘?。篗S（表4）,、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等,；

（2）系統(tǒng)性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病,、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病,、系統(tǒng)性血管炎等,。

（3）血管性疾病：缺血性視神經(jīng)病,、脊髓硬脊膜動(dòng)靜脈瘺,、脊髓血管畸形,、亞急性壞死性脊髓病等；

（4）感染性疾?。航Y(jié)核,、艾滋病、梅毒,、布氏桿菌感染,、熱帶痙攣性截癱等；

（5）代謝中毒性疾?。褐卸拘砸暽窠?jīng)病,、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病,、Wernick腦病,、缺血缺氧性腦病等；

（6）遺傳性疾?。篖eber視神經(jīng)病,、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等,；

（7）腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾?。杭顾枘z質(zhì)瘤、室管膜瘤,、脊髓副腫瘤綜合征等,；

（8）其他：顱底畸形、脊髓壓迫癥等,。

5,、NMOSD的治療

NMOSD治療應(yīng)該遵循在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)條件和意愿,，進(jìn)行早期,、合理治療。目前NMOSD的治療推薦主要是基于一些小樣本臨床試驗(yàn),、回顧性研究,、以及專家共識(shí)并借助其他自身免疫性疾病治療經(jīng)驗(yàn)而得出。NMOSD的治療分為急性期治療,、序貫治療（免疫抑制治療）,、對(duì)癥治療和康復(fù)治療。

5.1 急性期治療

主要目標(biāo)：NMOSD的急性期治療以減輕急性期癥狀,、縮短病程,、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。

適應(yīng)對(duì)象：為有客觀神經(jīng)功能缺損證據(jù)的發(fā)作或復(fù)發(fā)期患者,。

主要藥物及用法如下：

5.1.1 糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）：激素治療短期內(nèi)能促進(jìn)NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)（A級(jí)推薦）,，延長激素用藥對(duì)預(yù)防NMOSD的神經(jīng)功能障礙加重或復(fù)發(fā)有一定作用,。

（1）治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量,，小劑量長期維持,。

（2）推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速病情緩解，具體用法如下：甲潑尼松龍1g靜脈點(diǎn)滴,，1次/d,，共3d；500mg靜脈點(diǎn)滴,，1次/d,，共3d；240mg靜脈點(diǎn)滴,，1次/d,，共3d；120mg靜脈點(diǎn)滴,，1次/d,，共3d；潑尼松60mg口 服,，1次/d,，共7d；50mg口服,，1次/d,，共7d；順序遞減至中等劑量30-40mg/d時(shí),，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時(shí)效快慢與之相銜接,，逐步放緩減量速度，如每2周遞減5mg,，至10-15mg口服,，1次/d，長期維持,。

（3） 注意事項(xiàng)：部分NMOSD患者對(duì)激素有一定依賴性,，在減量過程中病情再次加重，對(duì)激素依賴性患者,，激素減量過程要慢,，可每1-2周減5-10mg，至維持量（每天5-15mg）,，與免疫抑制劑長期聯(lián)合使用,。

大劑量激素治療可引起心律失常，應(yīng)注意激素沖擊速度要慢，每次靜脈滴注應(yīng)持續(xù)3-4h,，以免引起心臟副反應(yīng)，一旦出現(xiàn)心律失常應(yīng)及時(shí)處理,，甚至停藥,。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防上消化道出血，對(duì)于年齡較大或有卒中危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)進(jìn)行卒中預(yù)防,。激素其他常見副作用包括電解質(zhì)紊亂,，血糖、血壓,、血脂異常,，上消化道出血，骨質(zhì)疏松,、股骨頭壞死等,。激素治療中應(yīng)注意補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣，應(yīng)用維生素D,，較長時(shí)間應(yīng)用激素可加用二膦酸鹽,。盡量控制激素用量和療程，以預(yù)防激素引起的骨質(zhì)疏松,、股骨頭壞死等并發(fā)癥,。

5.1.2 血漿置換（plasma exchange，PE）： 部分重癥NMOSD患者尤其是ON或老年患者對(duì)大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差,，用PE治療可能有效（B級(jí)推薦）,，對(duì) AQP4-IgG陽性或抗體陰性NMOSD患者均有一定療效，特別是早期應(yīng)用,。建議置換5-7次,，每次用血漿1-2L。

5.1.3 靜脈注射大劑量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,，IVIg）：對(duì)大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差的患者,，可選用IVIg治療（B級(jí)推薦）。免疫球蛋白用量為0.4g/（kg·d）,，靜脈點(diǎn)滴,，連續(xù)5d為1個(gè)療程。

5.1.4 激素聯(lián)合免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時(shí),，因經(jīng)濟(jì)情況不能行IVIg或PE治療者,，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。

5.2 序貫治療（免疫抑制治療）

治療目的：為預(yù)防復(fù)發(fā),，減少神經(jīng)功能障礙累積,。

適應(yīng)對(duì)象：對(duì)于AQP4-IgG陽性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復(fù)發(fā)型NMOSD 應(yīng)早期預(yù)防治療。臨床上應(yīng)該謹(jǐn)慎評(píng)估，目前尚無有效手段區(qū)分單時(shí)相及多時(shí)相NMOSD,；反之,，將單時(shí)相AQP4-IgG陰性的NMOSD進(jìn)行過度免疫干預(yù)也是不必要的。

一線藥物包括：硫唑嘌呤,、嗎替麥考酚酯,、甲氨蝶呤、利妥昔單抗（rituximab）等,。二線藥物包括：環(huán)磷酰胺,、他克莫司、米托蒽醌,，定期IVIg也可用于NMOSD預(yù)防治療,，特別適用于不宜應(yīng)用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者,。

5.2.1 硫唑嘌呤：能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展,。

（1）推薦用法：按體重2-3mg/（kg·d）單用或聯(lián)合口服潑尼松[按體重0.75/（kg·d）]， 通常在硫唑嘌呤起效以后（4-5個(gè)月）將潑尼松漸減量至小劑量長期維持,。

（2）注意事項(xiàng)：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細(xì)胞降低,、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應(yīng),，應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能,。有條件的醫(yī)院在應(yīng)用硫唑嘌呤前建議患者測(cè)定硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TMTP）活性或相關(guān)基因檢測(cè)，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),。

5.2.2 嗎替麥考酚酯： 能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展,。

（1） 推薦用法：1-1.5g/d，口服,。

（2）注意事項(xiàng)：起效較硫唑嘌呤快,，白細(xì)胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機(jī)會(huì),。

5.2.3 利妥昔單抗： 利妥昔單抗是一種針對(duì)B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體,，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示B細(xì)胞消減治療能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展，具有顯著療效,。

（1）推薦用法：按體表面積375mg/m2 靜脈滴注,，每周1次，連用4周,；或1000mg靜脈滴注,，共用2次（間隔2周）。國內(nèi)治療經(jīng)驗(yàn)表明,，中等或小劑量應(yīng)用對(duì)預(yù)防NMOSD仍有效,，且副反應(yīng)小,，花費(fèi)相對(duì)較少。用法為：單次500mg靜脈點(diǎn)滴,，6-12個(gè)月后重復(fù)應(yīng)用,；或100mg靜脈點(diǎn)滴，1次/周,，連用4周,，6-12個(gè)月后重復(fù)應(yīng)用。

（2）注意事項(xiàng)：為預(yù)防靜脈點(diǎn)滴的副反應(yīng),，治療前可用對(duì)乙酰氨基酚、潑尼松龍,；利妥昔單抗靜脈點(diǎn)滴速度要慢,，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。大部分患者治療后可維持B淋巴細(xì)胞消減6個(gè)月,，可根據(jù)CD19/CD20陽性細(xì)胞或CD27 記憶細(xì)胞監(jiān)測(cè)B淋巴細(xì)胞,，若B淋巴細(xì)胞再募集可進(jìn)行第2療程治療。既往有文獻(xiàn)報(bào)道采用利妥昔單抗治療腫瘤或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病,，但所報(bào)道的病例大多合用了其他免疫抑制劑,。

5.2.4 環(huán)磷酰胺：小樣本臨床試驗(yàn)表明，環(huán)磷酰胺對(duì)減少NMOSD復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展有一定療效,。為二線藥物,，可用于其他治療無效者。

（1）推薦用法：600mg靜脈滴注,，1次/2周,，連續(xù)5個(gè)月；600mg靜脈滴注,， 每個(gè)月1次,，共12個(gè)月。年總負(fù)荷劑量不超過10-15g,。

（2）注意事項(xiàng)：監(jiān)測(cè)血常規(guī),、尿常規(guī)，白細(xì)胞減少應(yīng)及時(shí)減量或停用,，治療前后囑患者多飲水,。主要副作用有惡心、嘔吐,、感染,、脫發(fā)、性腺抑制,、月經(jīng)不調(diào),、停經(jīng)和出血性膀胱炎,。預(yù)防出血性膀胱炎可同時(shí)應(yīng)用美司鈉（Uromitexan）注射，惡心和嘔吐可適當(dāng)應(yīng)用止吐藥對(duì)抗,。

5.2.5 米托蒽醌： 臨床試驗(yàn)表明米托蒽醌能減少NMOSD復(fù)發(fā),。為二線藥物，對(duì)于反復(fù)發(fā)作而其他方法治療效果不佳者可選用,。

（1）推薦方法：按體表面積（10-12）mg/m2 靜脈滴注,，每個(gè)月1次，共3個(gè)月,，后每3個(gè)月1次再用3次,，總量不超過100mg/m2。

（2）注意事項(xiàng)： 其主要副作用為心臟毒性和治療相關(guān)的白血病,，據(jù)報(bào)道應(yīng)用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙,、心功能衰竭和急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)分別為12％、0.4％ 和0.4％,。使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其心臟毒性,，每次注射前應(yīng)檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LEVF），若LEVF＜50或較前明顯下降,，應(yīng)停用米托蒽醌,。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應(yīng),，整個(gè)療程結(jié)束后,，也應(yīng)定期監(jiān)測(cè)LEVF。

5.2.6 激素：小劑量潑尼松維持治療能減少NMOSD復(fù)發(fā),，可以聯(lián)合免疫抑制劑使用,。

5.2.7 甲氨蝶呤：小樣本臨床研究表明，甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能減少NMOSD復(fù)發(fā)和功能障礙進(jìn)展,，其耐受性和依從性較好,，價(jià)格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經(jīng)濟(jì)條件不能承擔(dān)其他免疫抑制劑的患者,。推薦15mg/周單用,，或與小劑量潑尼松合用。

5.2.8 IVIg：間斷小劑量IVIg治療能減少NMOSD的復(fù)發(fā),，但僅有開放臨床試驗(yàn)報(bào)道有效,，尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

5.2.9 環(huán)孢素Ａ：推薦劑量2-3mg/（kg·d）,，2次/d,，通過監(jiān)測(cè)血藥濃度調(diào)整劑量，注意腎毒性,。

應(yīng)注意的是,，一些治療MS的藥物,，如β干擾素、芬戈莫德,、那他珠單抗可能會(huì)導(dǎo)致NMOSD的惡化,。另外，NMOSD長期免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確,，根據(jù)長期應(yīng)用免疫抑制劑治療其他疾病的經(jīng)驗(yàn)推測(cè)可能有潛在增加機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),。

5.3 對(duì)于生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD患者妊娠期復(fù)發(fā)的幾率與非妊娠期相似,，有復(fù)發(fā)的可能,；NMOSD患者產(chǎn)后復(fù)發(fā)幾率顯著增高，需要堅(jiān)持免疫抑制治療,。需要特別關(guān)注的是生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)于生育期的男性患者,，以及妊娠前期、妊娠期,、哺乳期的女性患者，長期應(yīng)用免疫抑制劑可對(duì)胎兒或新生兒產(chǎn)生不良影響,。

5.3.1妊娠和哺乳期藥物使用建議：

（1）激素的使用建議：1）妊娠各個(gè)時(shí)期均可以使用潑尼松龍（A級(jí)推薦）,；2）哺乳期可使用潑尼松龍；3）甲潑尼松龍的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率與潑尼松龍相似,，產(chǎn)生等效抗炎作用所需劑量為潑尼松龍的80％,，妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍,。

（2） 丙種球蛋白的使用建議：1）妊娠期可使用IVIg（A級(jí)推薦）,；2）哺乳期可使用IVIg（D級(jí)）。

（3）硫唑嘌呤的使用建議：1）整個(gè)妊娠期可使用硫唑嘌呤,，但劑量需≤2mg/（kg·d）（B級(jí)推薦）,；2）哺乳期可使用硫唑嘌呤（D級(jí)）。

（4） 環(huán)孢素A的使用建議：1）整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量環(huán)孢素A（B級(jí)推薦）,；2）不應(yīng)阻止服用環(huán)孢素A的母親進(jìn)行哺乳（D級(jí)） ,。

（5）他克莫司的建議：1）整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司（D級(jí)）；2）不應(yīng)阻止服用他克莫司的母親進(jìn)行哺乳（D級(jí)） ,。

5.3.2 妊娠前期,、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：

（1）環(huán)磷酰胺：除極特殊情況，妊娠前期,、妊娠和哺乳期不建議使用環(huán)磷酰胺：1）環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性,，因此只有在孕婦具有生命危險(xiǎn)或器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮使用（C級(jí)推薦）；2）沒有證據(jù)推薦哺乳期使用環(huán)磷酰胺,。

（2）麥考酚酸酯：1）妊娠期間禁忌使用麥考酚酸酯（D級(jí)）,；2）在計(jì)劃懷孕前至少6周,，應(yīng)停用麥考酚酸酯（D級(jí)）；3）尚無麥考酚酸酯是否通過乳汁排泄的數(shù)據(jù),， 因此不建議哺乳期間使用麥考酚酸酯（D級(jí)）,。

（3）甲氨蝶呤：1）妊娠期應(yīng)避免使用任何劑量的甲氨蝶呤，并在受孕前3個(gè)月停用甲氨蝶呤（D級(jí)）,；2）在受孕前3個(gè)月內(nèi)接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性,，應(yīng)在妊娠之前至整個(gè)孕期補(bǔ)充葉酸（5mg/d）（B級(jí)推薦）；3）使用低劑量甲氨蝶呤期間意外懷孕的病例,，應(yīng)立即停用甲氨蝶呤,，繼續(xù)補(bǔ)充葉酸（5mg/d），由當(dāng)?shù)貙＜易屑?xì)評(píng)估胎兒的風(fēng)險(xiǎn)（Ｄ級(jí)）,；4）因?yàn)槔碚撋洗嬖陲L(fēng)險(xiǎn)和數(shù)據(jù)不充分,，哺乳期不推薦使用甲氨蝶呤（D級(jí)）。

（4）利妥昔單抗：因?yàn)樘旱陌踩晕墨I(xiàn)不足,，理論上存在風(fēng)險(xiǎn),，并可導(dǎo)致新生兒B淋巴細(xì)胞減少，妊娠前期,、妊娠和哺乳期不建議使用利妥昔單抗（D級(jí)）,。

5.4 對(duì)癥治療

（1）痛性痙攣可選用卡馬西平、加巴噴汀,、普瑞巴林,、巴氯芬等藥物。

（2）慢性疼痛,、感覺異常等可應(yīng)用阿米替林,、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）,、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）及去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）,。

（3）頑固性呃逆可用巴氯芬。

（4）抑郁焦慮可應(yīng)用SSRI,、SNRI,、NaSSA 類藥物以及心理治療。

（5）乏力,、疲勞可用莫達(dá)非尼（Modafinil）,、金剛烷胺。

（6）震顫可應(yīng)用鹽酸苯海索,、鹽酸阿羅洛爾等藥物,。

（7）膀胱直腸功能障礙：尿失禁可選用丙咪嗪、奧昔布寧,、哌唑嗪,，鹽酸坦索羅辛等,；尿潴留應(yīng)導(dǎo)尿，便秘可用緩瀉藥,，重者可給予灌腸處理,。

（8）性功能障礙可應(yīng)用改善性功能藥物等。

（9）認(rèn)知障礙可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑等,。

（10）下肢痙攣性肌張力增高可用巴氯芬口服,，也可用肉毒毒素Ａ。

5.5 康復(fù)治療及生活指導(dǎo)

NMOSD的康復(fù)治療同樣重要,。對(duì)伴有肢體,、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的功能康復(fù)訓(xùn)練,，在應(yīng)用大劑量激素治療時(shí),，避免過度活動(dòng)，以免加重骨質(zhì)疏松及股骨頭負(fù)重,。當(dāng)激素減量到小劑量口服時(shí),，可鼓勵(lì)活動(dòng)，進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)訓(xùn)練,。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)耐心對(duì)患者及親屬進(jìn)行宣教指導(dǎo),，強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)、早期治療的必要性,，合理交代病情及預(yù)后，增加患者治療疾病的信心,，提高治療的依從性,。醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻,、妊娠,、飲食、心理及用藥等生活的各個(gè)方面提供合理建議,，包括避免預(yù)防接種,，避免過熱的熱水澡、強(qiáng)烈陽光下高溫暴曬,，保持心情愉快,，不吸煙，不飲酒,，作息規(guī)律,，合理飲食，適量運(yùn)動(dòng),，補(bǔ)充維生素Ｄ等,。

6,、展望

隨著一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，尤其是AQP4-IgG里程碑式的發(fā)現(xiàn),，NMO的概念不斷得到更新,，NMOSD的臨床譜得到進(jìn)一步擴(kuò)大一些非視神經(jīng)脊髓臨床及影像表現(xiàn)得到公認(rèn)。然而臨床上還存在許多未知,，更加需要對(duì)NMOSD進(jìn)行系統(tǒng)觀察研究,。在治療上迫切需要開展設(shè)計(jì)合理的安慰劑對(duì)照臨床藥物試驗(yàn)來指導(dǎo) NMOSD的長程治療。