對體外診斷試劑實(shí)行注冊管理是我國食品與藥品管理法規(guī)的要求,。病理科體外診斷試劑管理需要經(jīng)歷一個(gè)從無序到有序、從混亂到規(guī)范化的過程,。由于涉及的專業(yè)眾多,、學(xué)術(shù)性強(qiáng)以及臨床疾病診斷需要的復(fù)雜性，從而決定規(guī)范化管理需要一個(gè)較長的過渡時(shí)期,，這不是一蹴而就,、一夜之間就能夠?qū)崿F(xiàn)的。生產(chǎn)廠家,、經(jīng)銷商,、醫(yī)療機(jī)構(gòu)（用戶）和督管部門需要做大量的溝通、磨合工作,。應(yīng)當(dāng)根據(jù)目前的客觀現(xiàn)實(shí)制定循序漸進(jìn)的政策,，決不能一刀切、一停了之,，一罰了之,，否則將使國內(nèi)病理診斷水平及國內(nèi)的醫(yī)療水平一夜回到三十年以前，不僅嚴(yán)重阻礙醫(yī)學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展,，同時(shí)也與政府“人人享有醫(yī)療保健服務(wù)”的宗旨不相符,。以下謹(jǐn)對我國目前病理科體外診斷試劑注冊管理的現(xiàn)狀進(jìn)行簡要概述，并參考國外同類試劑的監(jiān)管措施,，提出粗淺的看法和相應(yīng)的對策,，不當(dāng)之處敬請批評指正。

一,、病理科使用的主要體外診斷試劑及作用

近三十年以來,，生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為病理診斷帶來革命變化，新的技術(shù)手段不斷應(yīng)用于病理領(lǐng)域,，從而產(chǎn)生了免疫組化病理診斷,、分子病理診斷等新興專業(yè)學(xué)科。新技術(shù)的應(yīng)用提供更多的疾病信息,，可用于腫瘤的診斷,、鑒別診斷、腫瘤亞型分類,、靶向治療目標(biāo)以及預(yù)后相關(guān)指標(biāo)等,。

病理體外診斷試劑的功能有兩大方面：一方面是輔助診斷，為病理醫(yī)師提供分化方向,、分類,、分型的指標(biāo)，但這些指標(biāo)只提供分化的線索，而不決定真正的腫瘤良惡性診斷,。這些指標(biāo)幫助病理醫(yī)師形成病理診斷,，對臨床醫(yī)師卻沒有很大幫助；另一方面是為提供腫瘤的治療靶點(diǎn),，包括激素受體及分子靶向治療指標(biāo)等,。后者的重要性顯著高于前者。

根據(jù)檢測的技術(shù),，病理科的體外診斷試劑分為兩大類,，一類為免疫組化抗體，這是一種利用抗原-抗體特異性結(jié)合的特點(diǎn),，檢測病理切片中或細(xì)胞中是否存在特定的蛋白的技術(shù),，還包括流式細(xì)胞光度術(shù)所使用的抗體；另一類為人類基因檢測相關(guān)的試劑,，主要是核酸檢測試劑,，包括原位雜交或熒光原位雜交所使用的探針、基因擴(kuò)增使用的引物,、以及基因測序等試劑,。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前日常用于病理診斷的免疫組化抗體類試劑300余種,，只有不到20種有CFDA注冊證書；已經(jīng)日常應(yīng)用于基因水平檢測的商用試劑近100種,，只有不到10種有CFDA注冊證書,，這些試劑全部是工藝和技術(shù)水平成熟的商用試劑，有美國FDA的注冊證書或得到歐盟的授權(quán)銷售許可,。

二,、國內(nèi)病理體外診斷試劑的現(xiàn)狀

毋庸諱言，目前病理科使用“無證”體外診斷試劑的情況普遍存在,，這主要是由以下幾個(gè)原因造成：

1. 使用多年,，質(zhì)量過關(guān)

由于病理診斷的需要，目前國內(nèi)大多數(shù)三級醫(yī)院以及相當(dāng)比例的二級醫(yī)院,，均開展了免疫組化染色技術(shù),，較大的醫(yī)院開展這項(xiàng)技術(shù)至少有二十年時(shí)間。所使用的抗體基本上為國際知名生產(chǎn)商生產(chǎn),，有美國FDA和/或歐盟的注冊及授權(quán),，試劑質(zhì)量過關(guān)、檢測結(jié)果穩(wěn)定,。所使用的基因檢測試劑同樣有美國FDA和/或歐盟的注冊及授權(quán),。尤其是FDA，以其嚴(yán)格的藥品和試劑管理、高度的安全性和公認(rèn)的權(quán)威性而著稱,。

2. 病理科室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控走向正規(guī)

合格的試劑僅僅是得到準(zhǔn)確檢測結(jié)果的一個(gè)方面,，免疫組化、分子病理實(shí)驗(yàn)室檢測包括分析前（取材,、固定,、脫水、包埋等）,、分析中（10幾到幾十個(gè)環(huán)節(jié)的檢測,、人員的技術(shù)水平、機(jī)器的性能性）,、分析后（專業(yè)人員的判讀和所采用的判斷標(biāo)準(zhǔn)等）三個(gè)環(huán)節(jié),，這些環(huán)節(jié)均需要嚴(yán)格的室內(nèi)質(zhì)控；近幾年國內(nèi)病理科日益重視實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控,，已經(jīng)有且會出現(xiàn)越來越多的ISO15189或CAP認(rèn)可的病理科,。同時(shí)大的醫(yī)療中心已經(jīng)參加國際（包括CAP、UKNEQAS,、Nordi-QC等）及國內(nèi)（PQCC）室間質(zhì)控多年,，檢測質(zhì)量有保障。從今年開始,，國家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管局和病理質(zhì)控評價(jià)中心要求各省級病理質(zhì)控中心負(fù)責(zé)本省市開展免疫組化,、分子病理檢測的室間質(zhì)評工作。

3. 大多數(shù)檢測結(jié)果僅有參考價(jià)值,，而非決定性

病理科的絕大多數(shù)用于輔助診斷的檢測指標(biāo),，僅給病理醫(yī)師提供分化程度、分化方向等線索,，可以幫助診斷而不是決定診斷,；沒有一種免疫組化抗體染色結(jié)果是決定性的，通常需要聯(lián)合使用多個(gè)抗體才能有幫助,。大多數(shù)免疫組化抗體的腫瘤診斷敏感性和特異性都不高,，達(dá)到70%-80%已經(jīng)是很有價(jià)值的抗體了，達(dá)到90%以上者,，300余種中屈指可數(shù),。絕大多數(shù)免疫組化抗體用于檢測分化抗原，其目標(biāo)蛋白既在正常組織中表達(dá),，也在腫瘤組織中表達(dá),，實(shí)際上稱不上“腫瘤相關(guān)”標(biāo)記物。有時(shí)即使免疫組化結(jié)果不滿意,，病理醫(yī)師仍能根據(jù)組織形態(tài)學(xué)和其他證據(jù),，做出準(zhǔn)確的定性診斷,，而不至于對病人治療造成不良影響。

4. 沒有合法的“有證”試劑可用

雖然試劑管理的相關(guān)規(guī)定2002年已經(jīng)出臺,，2007年做了修訂,，2014年出臺了現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，但病理科常用免疫組化試劑300余種,，僅有不到20種抗體試劑有注冊證,；分子檢測試劑不到10種有注冊證。如果堅(jiān)持必須使用有注冊證的試劑,，病理科的整個(gè)診斷工作就會陷于停頓,，大量的腫瘤無法提供進(jìn)一步的分型、分類診斷,，以及治療靶標(biāo)和預(yù)后信息,，這將會使病人的醫(yī)療服務(wù)和身體健康蒙受巨大的、不必要的損失,。

5. 國產(chǎn)“有證”試劑與進(jìn)口“無證”試劑

按照現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》,，對境內(nèi)申請的體外診斷試劑管理比境外者要寬松。進(jìn)口的一,、二,、三類試劑均由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查，而國產(chǎn)試劑只有三類試劑需要由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查和注冊,，一,、二類試劑分別由市級及省級食品藥品監(jiān)督管理部門審查備案或注冊。這就造成了在日常工作中,，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)“有證”試劑質(zhì)量顯著差于進(jìn)口“無證”試劑的尷尬現(xiàn)象,。這些進(jìn)口“無證”試劑其實(shí)均有美國FDA和/或歐盟許可，只不過在中國無注冊證,，屬于非法試劑。為了對得起醫(yī)生的良心以及本著救死扶傷和為病人高度負(fù)責(zé)的精神,，不得不使用質(zhì)量更好,、結(jié)果更穩(wěn)定和準(zhǔn)確的進(jìn)口“無證”試劑。如果嚴(yán)格執(zhí)法,，強(qiáng)制要求使用國產(chǎn)有證試劑,，就會產(chǎn)生“劣幣驅(qū)逐良幣”的不良后果。

第六條第一類體外診斷試劑實(shí)行備案管理,第二類,、第三類體外診斷試劑實(shí)行注冊管理,。

境內(nèi)第一類體外診斷試劑備案,備案人向設(shè)區(qū)的市級食品藥品監(jiān)督管理部門提交備案資料。

境內(nèi)第二類體外診斷試劑由省,、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證。

境內(nèi)第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證。

進(jìn)口第一類體外診斷試劑備案,備案人向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交備案資料,。進(jìn)口第二類,、第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證。

三,、國外對體外診斷試劑的管理

在美國,美國食品藥物管理局(FDA)對體外診斷醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管,按照產(chǎn)品的不同風(fēng)險(xiǎn)具體進(jìn)行了分類,并明確了屬于不同類別的產(chǎn)品名錄,。針對不同產(chǎn)品的準(zhǔn)入形式,有510(K)(上市前通告)、PMA(市場準(zhǔn)入),、IDE(臨床調(diào)查器械的豁免)等,FDA擁有器械分類的法規(guī)準(zhǔn)入形式的最終決定權(quán),。

FDA將市場上所有的體外診斷器械在聯(lián)邦規(guī)章代碼上分編成三個(gè)部分:

(1)21CFR862/臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械;

(2)21CFR864/血液和病理學(xué)器械;

(3)21CFR866/免疫學(xué)和微生物學(xué)器械。

FDA的醫(yī)療器械咨詢委員會共有l(wèi)8個(gè)不同專業(yè)的專家組,其中涉及體外診斷產(chǎn)品有5個(gè)專家組:

(1)臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械專家組;

(2)血液和病理學(xué)器械專家組;

(3)免疫學(xué)器械專家組;

(4)微生物學(xué)器械專家組;

(5)分子生物學(xué)和基因診斷學(xué)專家組。

FDA在決定某一醫(yī)療器械是否可以上市時(shí),通常要考慮醫(yī)療器械咨詢委員會外部專家組對申報(bào)產(chǎn)品安全有效性給出的意見,。

FDA對體外診斷試劑與醫(yī)療器械要求一致,分為I類,、II類和III類三種類別。其中I類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)最低;III類風(fēng)險(xiǎn)最高,。單就IVD產(chǎn)品而言,其III類產(chǎn)品所占的比例更小,多數(shù)IVD產(chǎn)品屬于II類和I類,有百余種I類體外診斷試劑可以豁免510(k)。

關(guān)于免疫組化抗體的試劑分類：

I類：為病理醫(yī)師的病理報(bào)告提供輔助診斷信息,，染色結(jié)果不作為一個(gè)獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)報(bào)告給臨床醫(yī)生,。I類抗體試劑的例子是用來作為輔助診斷，以進(jìn)一步對腫瘤分型,，如角蛋白分化標(biāo)志物,。

II類：提供常規(guī)組織病理學(xué)不能檢測到的用于治療靶標(biāo)或估計(jì)預(yù)后的指標(biāo)。這些免疫組化結(jié)果通常作為獨(dú)立的診斷信息報(bào)告給臨床醫(yī)生,，有公認(rèn)的科學(xué)證據(jù)支持這些指標(biāo)的臨床意義,。II類的例子是一些可半定量的指標(biāo)，如乳腺癌的雌激素受體,。

在歐盟,醫(yī)療器械主管當(dāng)局委托歐盟公告機(jī)構(gòu)如英國標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(BSI)依據(jù)體外診斷醫(yī)療器械指令I(lǐng)VDD98/97對制造商,、進(jìn)口商進(jìn)行審核,頒發(fā)CE證書,只有具有CE標(biāo)記的產(chǎn)品才可在歐盟境內(nèi)合法銷售。歐洲委員會于1998年10月27日正式通過了98/79/EC體外診斷器械指令(簡稱IVDD指令),。IVDD指令指出,體外診斷試劑是作為一類特殊產(chǎn)品單獨(dú)管理的,體外診斷試劑產(chǎn)品可分成5類,ListA,、ListB、自我檢測器材(血糖檢測除外),、其他類產(chǎn)品,、性能評價(jià)器材,每一類的符合性評價(jià)途徑(也就是獲得CE認(rèn)證的途徑)各不相同。

日本的體外診斷試劑管理：凡是通過美國FDA許可的試劑均可在日本銷售和臨床應(yīng)用,。

綜上所述,各國管理體外診斷試劑的具體法規(guī)雖略有不同,但大體上都是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理的原則進(jìn)行的,對高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的認(rèn)定也比較一致,并且都公示了不同風(fēng)險(xiǎn)類別的產(chǎn)品名錄,。

四、國內(nèi)試劑注冊的困境

1.病理體外診斷試劑作為風(fēng)險(xiǎn)最高的3類管理

按照現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》,，病理體外診斷試劑為風(fēng)險(xiǎn)最高的第3類試劑,，相關(guān)的規(guī)定在第十七條和第十八條：

第十七條（三）

3.與人類基因檢測相關(guān)的試劑;

4.與遺傳性疾病相關(guān)的試劑;

6.與治療藥物作用靶點(diǎn)檢測相關(guān)的試劑;

7.與腫瘤標(biāo)志物檢測相關(guān)的試劑;

第十八條 第十七條所列的第二類產(chǎn)品如用于腫瘤的診斷,、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測, 或者用于……等,按第三類產(chǎn)品注冊管理,。

由前述可知,，免疫組化結(jié)果作為參考信息，在美國FDA大多數(shù)屬于1類,，是豁免510（k）的,，只有少數(shù)與病人治療直接相關(guān)的靶標(biāo)才作為2類，3類極少,。不知當(dāng)初做何考慮,，國內(nèi)對病理免疫組化試劑設(shè)定為最高風(fēng)險(xiǎn)級？是考慮到“亂世用重典”,，還是“矯枉必須過正”,，或者是因?yàn)榛靵y才要“嚴(yán)打”？“從嚴(yán)”的結(jié)果反而造成很多負(fù)面影響,。

2. 病理免疫組化試劑注冊周期長,、成本高

免疫組化抗體作為3類試劑，需要至少3個(gè)臨床藥理中心（大多數(shù)免疫組化抗體與藥理何干,？）進(jìn)行1000例標(biāo)本的實(shí)驗(yàn),，據(jù)了解每種試劑從實(shí)驗(yàn)開始到注冊成功通常需要1-2年時(shí)間，直接經(jīng)濟(jì)成本100萬元左右,。由于較長的周期和較高的經(jīng)濟(jì)成本,，生產(chǎn)商只會挑選市場需求量大、將來收益高的抗體種類去注冊,，而大量用量不大,，但用量小、經(jīng)濟(jì)效益差的抗體種類沒人愿意注冊,。最終有證試劑寥寥無幾,，病理科仍不得不使用無證試劑。

近幾年來病理學(xué)科發(fā)展迅速,，疾病新分類不斷出現(xiàn),，新的免疫組化標(biāo)記物不斷出現(xiàn)，很快由科研應(yīng)用到臨床,，并取代舊的標(biāo)志物。試劑注冊審批的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上試劑更新的速度,。注冊周期長,，一方面新抗體不能及時(shí)應(yīng)用于臨床，另一方面,，很可能申請注冊后試劑已經(jīng)過時(shí),；而廠家申請注冊的成本高,，最終還是要從病人身上收回來，加上通常一個(gè)病人需要進(jìn)行多種免疫組化檢測,，這無疑會從另一方面加速的醫(yī)療費(fèi)用的提高,，加劇老百姓“看病貴”。

五,、建議及對策

1. 成立多個(gè)專門的咨詢專家委員會

目前醫(yī)學(xué)的發(fā)展已經(jīng)高度專業(yè)化,，不同專業(yè)、同一專業(yè)的不同亞專業(yè)所使用的體外診斷試劑差異很大,，需要專門的專家團(tuán)隊(duì)提供專業(yè)建議,，而不能由相近領(lǐng)域的專家越俎代庖。在我國,雖然存在與臨床檢驗(yàn)相關(guān)的專業(yè)委員會,但是缺少進(jìn)一步的學(xué)科劃分,不能適應(yīng)體外診斷試劑的多學(xué)科要求,。建議國家統(tǒng)一設(shè)置類似FDA的外部專家組,一方面為產(chǎn)品準(zhǔn)入過程中遇到的難點(diǎn)提供技術(shù)支撐,另一方面也為新產(chǎn)品的立項(xiàng),、研究、生產(chǎn),、準(zhǔn)入以及使用提供全方面的技術(shù)審查支撐,。

2. 調(diào)整病理體外診斷試劑的分類

參照國外同類試劑的相關(guān)管理辦法，對于僅用于腫瘤診斷輔助,、提供參考信息的免疫組化試劑,、分子病理試劑調(diào)整到1類試劑；對于檢測結(jié)果直接影響病人用藥,、尤其是涉及靶向治療的試劑調(diào)整到2類,。把所有的病理體外診斷試劑、腫瘤輔助診斷試劑,、腫瘤標(biāo)記物等全部劃分為風(fēng)險(xiǎn)度最高的3類明顯不妥,，需要根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況和實(shí)際需要，在保證質(zhì)量和醫(yī)療安全的基礎(chǔ)上進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)度分級,。

3. 制定豁免試劑清單

在深入調(diào)研臨床及病理診斷迫切需要的基礎(chǔ)上,，由專家建議把技術(shù)成熟、結(jié)果穩(wěn)定,、已經(jīng)應(yīng)用多年,、有FDA/EC許可的試劑，可列入豁免名單,。這主要指用于輔助診斷的免疫組化和分子病理試劑,。

4. “臨時(shí)許可”制度和過渡期

對于不能列入豁免清單，病理診斷急需而目前市場上又無可選用的“有證”的試劑,，應(yīng)在充分調(diào)研和專家咨詢的基礎(chǔ)上,，給予“臨時(shí)許可”，允許在限定時(shí)間,、限定范圍內(nèi)使用,。不可采取全面取締或者一味加大力度查處的粗暴方式,。

六、結(jié)語

萬事開頭難,。對體外診斷試劑進(jìn)行注冊許可和規(guī)范化管理是法律的要求,，在這個(gè)大前提下，廣大病理工作者應(yīng)當(dāng)積極主動地學(xué)習(xí)和熟悉國家食品和藥品管理總局在本專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)試劑管理的相關(guān)法律,、法規(guī),，主動地與所有環(huán)節(jié)的相關(guān)的人員，包括生產(chǎn)商,、經(jīng)銷商,、醫(yī)院管理部門和監(jiān)管部門做好溝通，實(shí)事求是地反映問題,，積極提出建設(shè)性意見,，探索適合我國國情的體外診斷試劑管理制度，使病理科的體外診斷試劑管理走向法治的軌道,。最終安全合法,、結(jié)果可靠的高質(zhì)量試劑不僅使病理科受益，也使廣大的病人受益,。