SGLT-2抑制劑心血管安全性

達(dá)格列凈（dapagli?ozin）是最早研發(fā)并全球第一個 SGLT-2 抑制劑,，也是目前臨床研究證據(jù)最多，在心血管安全性評價較為全面的 SGLT-2 抑制劑,。

達(dá)格列凈已完成的IIb和III期臨床研究顯示：相比安慰劑，達(dá)格列凈并不增加主要心血管不良事件（Major adverse cardiovascular events,MACE）發(fā)生率[1](見圖-1),。而最近對 21 個IIb/III期達(dá)格列凈臨床試驗進(jìn)行薈萃分析,，結(jié)果顯示達(dá)格列凈不僅沒有增加 MACE 風(fēng)險，而且可能存在潛在的心血管獲益[2]。

圖-1.達(dá)格列凈（安達(dá)唐）治療 48 周 MACE 發(fā)生率

SGLT-2 抑制劑的心血管獲益

目前,，傳統(tǒng)降糖藥物雖然能有效控制血糖水平,，但對控制心血管相關(guān)危險因素作用甚微。而最近公布的 EMPA-REG 研究結(jié)果顯示心血管事件高危 2 型糖尿病患者應(yīng)用恩格列凈（Empagliflozin）能使心血管死亡相對風(fēng)險減低 38%,；因心衰住院相對風(fēng)險降低 35%,；全因死亡相對風(fēng)險降低 32%；降低主要心血管復(fù)合事件發(fā)生率和全因死亡率（見圖-2）,，而且其心血管獲益貫穿整個試驗過程[3],。其機(jī)制可能與 SGLT-2 抑制劑能有效平穩(wěn)降糖、減輕體重,、降低血壓,、改善動脈硬化、降低尿蛋白等諸多心血管危險因素有關(guān)[3],。

 圖-2 恩格列凈與安慰劑相比發(fā)生心血管事件及全因死亡率

2016 年 3 月 18 日發(fā)表在 Lancet Diabetes & Endocrinology 的一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析研究,，則進(jìn)一步明確了 SGLT-2 抑制劑對成年 2 型糖尿病患者心血管事件、死亡和安全性指標(biāo)方面的獲益[4],。

該分析共納入了 6 篇監(jiān)管報告（37525 例受試者）和 57 項已發(fā)表試驗（33385 例受試者）,，共涉及了 7 種不同類型的 SGLT-2 抑制劑。研究發(fā)現(xiàn),，SGLT-2 抑制劑能夠降低主要不良心血管事件,、心血管死亡、心力衰竭和全因死亡發(fā)生風(fēng)險,。

SGLT-2抑制劑心血管獲益的可能機(jī)制

1. SGLT-2 抑制劑能有效平穩(wěn)降低血糖 

英國前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study ,UKPDS）顯示糖尿病患者糖化血紅蛋白每降低 1％,，心肌梗死發(fā)生減少 14%[5]。同時,，另一項前瞻性研究顯示發(fā)生低血糖的 2 型糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險則增加 2.09 倍[6],。SGLT-2 抑制劑能有效平穩(wěn)降低血糖[7-10]，一項由中國 2 型糖尿病人群參與的研究顯示：應(yīng)用達(dá)格列凈 10mg 24 周,，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降幅達(dá) 1.11%,，其中中國人群 HbA1c 水平降低幅度達(dá) 1.16%，血糖基線較高的患者,，如 HbA1c≥9.0 的患者,，達(dá)格列凈降低 HbA1c 的幅度高達(dá) 1.84%，而低血糖事件發(fā)生率較低,，無嚴(yán)重低血糖事件的報告[11],。

2. 減輕體重 

現(xiàn)有證據(jù)顯示肥胖是心血管疾病的獨立危險因素，體型肥胖的 2 型糖尿病患者通過減輕體重能減少心血管事件發(fā)生[12],。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示 SGLT-2 抑制劑能不同程度降低糖尿病患者體重[13, 14],。Bolinder J 等進(jìn)行多中心,、隨機(jī)、雙盲研究顯示,， 182 名平均體重指數(shù) 31.9kg/m² 的糖尿病患者,，經(jīng)過 24 周服用二甲雙胍加達(dá)格列凈或安慰劑 10mg/天，達(dá)格列凈組體重減輕 2.96Kg,，而對照組體重僅減輕 0.88Kg,，當(dāng)治療至 102 周，達(dá)格列凈組體重減輕達(dá) 4.54Kg,，進(jìn)一步研究顯示總減重量的 2/3 是體脂,，而且達(dá)格列凈能夠改變局部脂肪組織分布[15, 16]。

3. 降低血壓  

高血壓病是 2 型糖尿病常見的共患疾病,，且血壓升高增加心血管疾病風(fēng)險[17],，因此糖尿病合并高血壓病患者如能積極控制血壓，將獲心血管收益,。SGLT-2 抑制劑可能通過滲透性利尿使基線收縮壓和舒張壓均有所下降[18-20],，達(dá)格列凈（10mg/天）能降低收縮壓 1.3-7.2mmHg[19]，而基線收縮壓大于 140mmHg者降壓幅度最多達(dá) 15.1mmHg[21],。

4. 減低蛋白尿,、延緩腎臟損害 

研究顯示尿微量白蛋白和腎功能不全是糖尿病患者發(fā)生心血管不良事件的危險因素。糖尿病動物模型試驗研究顯示,，SGLT-2 抑制劑能有效降低腎小球高濾過,、減少蛋白尿[22-24]。臨床試驗進(jìn)一步研究顯示,，糖尿病合并高血壓病患者（已應(yīng)用腎素-血管緊張素受體阻滯劑降壓）,，予達(dá)格列凈治療 12 周后較對照組尿白蛋白/肌酐比值降低達(dá) 33.2%[25]。其機(jī)制可能是 SGLT-2 抑制劑能通過管球反饋保護(hù),、延緩糖尿病腎病進(jìn)行性損害,。

此外，動物試驗研究顯示,，SGLT-2 抑制劑能減輕氧化應(yīng)激,，使血管內(nèi)皮恢復(fù)正常化,，減輕冠狀動脈壁增厚,，冠狀動脈周圍組織纖維化及心臟巨噬細(xì)胞浸潤。

目前尚不清楚 SGLT-2 抑制劑帶來的心血管獲益,，除了系改善上述心血管危險因素作用外,，是否存在其他未知機(jī)制。但是,，SGLT-2 抑制劑獨特的非胰島素依賴降糖途徑所產(chǎn)生的卓越降糖療效以及減重,、降壓作用所帶來的多重臨床獲益,，無疑將有助于糖尿病綜合管理目標(biāo)的實現(xiàn),。這也讓我們期待更多有關(guān) SGLT-2 抑制劑心血管獲益的臨床研究,。

正在進(jìn)行的 DECLARE 研究是一項納入了中國人群的隨機(jī)、雙盲,、全球多中心的臨床研究,。該研究入組人數(shù)超過 17000 人，將評估達(dá)格列凈對 2 型糖尿病患者心血管相關(guān)死亡,、心肌梗死和缺血性卒中的影響,。相信該試驗的研究結(jié)果將在現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上，能進(jìn)一步證實 SGLT-2 抑制劑在降低 2 型糖尿病患者心血管風(fēng)險方面的有益作用,。

References:

[1]. List J, E.A. Abstract 2339. in AHA. 2014.

[2]. Sonesson, C., et al., Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis. Cardiovasc Diabetol, 2016. 15(1): p. 37.

[3]. Zinman, B., et al., Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015. 373(22): p. 2117-28.

[4]. Bruce Neal, et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2016. p. 411-419.

[5]. Irene M Stratton, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405

[6]. Hsu, P.F., et al., Association of clinical symptomatic hypoglycemia with cardiovascular events and total mortality in type 2 diabetes: a nationwide population-based study. Diabetes Care, 2013. 36(4): p. 894-900.

[7]. Ferrannini, E., et al., Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care, 2010. 33(10): p. 2217-24.

[8]. Stenlof, K., et al., Long-term efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in patients with type  2 diabetes inadequately controlled with diet and exercise: findings from the 52-week CANTATA-M study. Curr Med Res Opin, 2014. 30(2): p. 163-75.

[9]. Stenlof, K., et al., Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab, 2013. 15(4): p. 372-82.

[10]. Roden, M., et al., Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013. 1(3): p. 208-19.

[11]. Ji, L., et al., Dapagliflozin as monotherapy in drug-naive Asian patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, blinded, prospective phase III study. Clin Ther, 2014. 36(1): p. 84-100.e9.

[12]. Kannel WB, ,et al. Effect of weight on cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 1996 Mar;63(3 Suppl):419S-422S.

[13]. Zhang, M., et al., Dapagliflozin treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev, 2014. 30(3): p. 204-21.

[14]. Liakos, A., et al., Efficacy and safety of empagliflozin for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab, 2014. 16(10): p. 984-93.

[15]. Bolinder, J., et al., Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97(3): p. 1020-31.

[16]. Bolinder, J., et al., Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes Obes Metab, 2014. 16(2): p. 159-69.

[17]. Rapsomaniki, E., et al., Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases: lifetime risks, healthy life-years lost, and age-specific associations in 1.25 million people. Lancet, 2014. 383(9932): p. 1899-911.

[18]. Townsend, R.R., et al., Reductions in Mean 24-Hour Ambulatory Blood Pressure After 6-Week Treatment With  Canagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2016. 18(1): p. 43-52.

[19]. Weber, M.A., et al., Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients  with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016. 4(3): p. 211-20.

[20]. Tikkanen, I., et al., Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care, 2015. 38(3): p. 420-8.

[21]. Clar, C., et al., Systematic review of SGLT-2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type  2 diabetes. BMJ Open, 2012. 2(5).

[22]. Woo V, L.A.S.J., Dapagliflozin, a Novel Antihyperglycemic Agent that Promotes Urinary Glucose Excretion, Reduces Systolic Blood Pressure in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation, 2011. 124: p. A9520.

[22]. Thomson, S.C., et al., Acute and chronic effects of SGLT-2 blockade on glomerular and tubular function in the early diabetic rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2012. 302(1): p. R75-83.

[23]. Vallon, V., et al., SGLT-2 inhibitor empagliflozin reduces renal growth and albuminuria in proportion to hyperglycemia and prevents glomerular hyperfiltration in diabetic Akita mice. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2014. 306(2): p. F194-F204.

[24]. Gembardt, F., et al., The SGLT-2 inhibitor empagliflozin ameliorates early features of diabetic nephropathy in BTBR ob/ob type 2 diabetic mice with and without hypertension. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2014. 307(3): p. F317-F325.

[25]. Heerspink, H.J., et al., Dapagliflozin reduces albuminuria in hypertensive diabetic patients using renin-angiotensin blockers. Diabetes Obes Metab, 2016.