【關(guān)鍵詞】  糖尿病;周圍神經(jīng)病變;疼痛;治療

　【Abstract】 Management of painful diabetic peripheral neuropathy(PDPN)is a common,difficult-to-manage complication of diabetes.Painful symptom impairs life quality of patients severely and makes them feel depress.The treatment mainly target to underlying abnormalities.Glycemic control is important in diabetic patients to prevent progression of neuropathy.The relief of painful symptom is a difficult and major choice.Present management includes physical and pharmacological therapies,which contain antioxidants Chinese medicine.New agents with few adverse effects provide new choices for treatment of PDPN.This review summaries the pathophysiology and treatment of chronic neuropathic pain.

　　【Key words】 diabetes mellitus;peripheral neuropathy;pain;treatment

　　糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥,，至少有25%的糖尿病患者表現(xiàn)為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(PDPN)。PNDN是神經(jīng)痛的一個(gè)常見形式,。目前主要從控制潛在的疾病及病痛癥狀兩方面治療PDPN,。臨床上需要衡量利弊，根據(jù)患者具體情況選擇藥物,。

　　1 疼痛機(jī)制

　　DPN的疼痛機(jī)制主要有：(1)傳導(dǎo)疼痛的有髓纖維(A-delta)和無髓纖維C(C纖維)受損或再生時(shí)可產(chǎn)生自發(fā)性神經(jīng)沖動(dòng),。高血糖本身能夠增加疼痛感受，糖尿病患者的疼痛耐受性明顯低于正常人,，有報(bào)道非糖尿病患者靜脈注射葡萄糖后,，疼痛的最大耐受性下降。(2)DPN及糖尿病血管并發(fā)癥與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及內(nèi)皮細(xì)胞晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷有關(guān),，高血糖誘導(dǎo)AGEs產(chǎn)生,，使周圍神經(jīng)髓磷脂易被巨噬細(xì)胞吞噬，造成節(jié)段性脫髓鞘,，同時(shí)導(dǎo)致各種核因子(NF)-κB介導(dǎo)炎性反應(yīng)的基因上調(diào),，加重痛覺及神經(jīng)功能異常[1]。最近在對糖尿病神經(jīng)病變動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn),，河豚毒素敏感的電壓門控Na(V)1.7通道在傷害感受性中起重要作用,，增加背根神經(jīng)節(jié)Na(V)1.7通道增加，其機(jī)制通過腦啡肽激活突前δ-阿片樣受體,，抑制背根神經(jīng)節(jié)的蛋白激酶C(PKC)和絲裂原活化蛋白激酶p38的磷酸化,，在體外研究還發(fā)現(xiàn)長時(shí)間(18h)的高葡萄糖環(huán)境(45 mmol/L)使初級背根神經(jīng)元Na(V)1.7通道增加，p38及PKC磷酸化[2],。

　　2 治療

　　DPN 的治療主要針對4個(gè)方面,，首先全面控制血糖在正常范圍，減少心血管危險(xiǎn)因子;其次針對發(fā)病機(jī)制治療;再者兼顧對癥治療;同時(shí)盡可能地避免危險(xiǎn)因子和并發(fā)癥,。α-硫辛酸針對機(jī)制治療效果明顯,。較新藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SS-RI)及5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)杜洛西汀(duluoxiting)、文拉法辛(wenlafaxine)對減輕疼痛有顯著作用,。新的抗驚厥藥Lacosamide給DPN的治療帶來希望,。其他常用止痛藥物還有三環(huán)類抗抑郁藥、卡瑪西平、加巴噴丁,、類罌粟堿,。

　　2.1 針對發(fā)病機(jī)制的治療

　　2.1.1 控制血糖 很多臨床研究和并發(fā)癥的試驗(yàn)已經(jīng)肯定，強(qiáng)化血糖控制對神經(jīng)病變的改善是有益的,。接近正常的血糖水平和保持穩(wěn)定的血糖可減輕其神經(jīng)癥狀,，血糖波動(dòng)會(huì)刺激神經(jīng)性疼痛。適合部分血糖控制好(糖化血紅蛋白A1c 6.5%)的患者,。

　　2.1.2 抗氧化損傷 α-硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑,，研究證實(shí)它可明顯改善DPN的臨床癥狀和神經(jīng)傳導(dǎo)速度，為DPN的治療提供了新的途徑,。Ziegler等[3]對多中心,、雙盲、隨機(jī),、平行,、安慰劑對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸600mg/d靜脈滴注治療3周,，對DPN的臨床癥狀和神經(jīng)功能缺陷的改善有肯定意義,。其機(jī)制主要是通過增加神經(jīng)內(nèi)谷胱甘肽(GSH)水平，降低脂質(zhì)過氧化增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血量,，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞不受AGEs所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷,。其還可減少內(nèi)皮細(xì)胞因子和內(nèi)皮素的表達(dá)，緩解內(nèi)皮功能紊亂,。臨床上對于高血糖的DPN患者靜滴α-硫辛酸600mg/d或口服劑量1200～1800mg 3周,，皆能發(fā)揮較好效果且安全性好。低劑量α-硫辛酸與其他藥物聯(lián)合使用也是較好選擇,。

　　2.1.3 改善神經(jīng)營養(yǎng) DPN患者神經(jīng)功能萎縮,、細(xì)胞死亡與神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏有關(guān)，補(bǔ)充外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可減輕神經(jīng)損害[4],。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子,、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3、胰島素樣生長因子等,。補(bǔ)充葉酸及維生素B6,、B12治療不僅可通過促進(jìn)高同型半胱氨酸血癥(Hey)的代謝而有效降低血漿Hey水平，而且可以通過抗氧化及維護(hù)DNA穩(wěn)定性等機(jī)制拮抗Hey的毒副作用[5],。

　　2.2 藥物止痛治療

　　2.2.1 抗抑郁藥物

　　2.2.1.1 三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥不僅能緩解疼痛而且還可以改善患者的抑郁情緒,，最常用的藥物有阿米替林和丙米嗪,。阿米替林對于夜間疼痛和睡眠紊亂的PDPN患者具有較好療效,。其禁忌證包括嚴(yán)重的心臟疾病,、6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死、兩周內(nèi)服用過單胺氧化酶抑制劑,、和西沙比利一起服用及懷孕,。伴有DPN的老年患者尤其容易受不良反應(yīng)的影響，導(dǎo)致平衡和認(rèn)知問題,，40歲以上患者在使用這些藥物治療前要做心電圖的篩選[6],。

　　2.2.1.2 SSRI及SNRI SSRI是一類新型抗抑郁藥，可選擇性抑制突觸前膜對5-羥色胺的再攝取,，使神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙中可供生物利用的5-羥色胺增多而緩解疼痛,。但在治療PDNP疼痛上作用有限，可能會(huì)伴有喚醒和快動(dòng)眼睡眠的抑制[7],。對于聯(lián)用其他藥物的糖尿病患者,，使用SSRI如帕羅西丁、西他羅倫時(shí)應(yīng)注意上消化道出血的危險(xiǎn),。

　　繼SSRI之后，又出現(xiàn)了SNRI,，代表藥物為文拉法辛和杜洛西汀,。杜洛西汀有很好的耐受性，對PDPN患者的疼痛有明確的療效,，且中樞不良反應(yīng)較小[8],。一項(xiàng)隨機(jī)、對照的大樣本臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，杜洛西汀長期或短期治療PDPN疼痛會(huì)增加患者空腹血糖水平,，其血脂(高密度脂蛋白、低密度脂蛋白-膽固醇,、總膽固醇)也有輕微升高,，但這些代謝改變并不影響杜洛西汀對PDPN患者疼痛的療效[9],。另外一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲臨床試驗(yàn)表明，文法拉辛有確切的止痛作用,，呈量-效關(guān)系，但由于文法拉辛可能會(huì)導(dǎo)致心律失常,，患者使用時(shí)需要心電監(jiān)測[7]。

　　2.2.2 抗癲癇藥物

　　2.2.2.1 苯妥英,、托吡脂和卡馬西平 苯妥英是最早用于臨床試驗(yàn)治療DPN的抗癲癇藥物,，能夠改善PDPN患者的疼痛、感覺異常癥狀,。其最常見的不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜作用和小腦癥狀如眼球震顫,、共濟(jì)失調(diào)，而血液學(xué)改變,、心律失常等不良反應(yīng)較少[1]?？贵@厥藥托吡脂(topiramate)通過與 γ-氨基丁酸受體作用,，增強(qiáng) γ-氨基丁酸活性,，阻滯鈉通道,，穩(wěn)定細(xì)胞膜，從而緩解疼痛,。在一項(xiàng)長期(26周),、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)中,，用托吡脂治療中度或重度DPN患者,，可使其疼痛癥狀持久緩解[10]?？R西平也是較早用于治療DPN的藥物之一,，其治療三叉神經(jīng)痛及控制PDPN閃電樣痛的肯定。但由于在治療DPN方面還缺乏數(shù)據(jù)且總體療效并不理想,，不推薦使用,。

　　2.2.2.2 加巴噴丁和普瑞巴林 加巴噴丁(gabapentin)最初用于治療復(fù)雜性部分癲癇，目前已作為治療神經(jīng)痛的一線藥物,，廣泛用于治療PDPN患者疼痛,，許多臨床試驗(yàn)證明它是有效的[11]。一項(xiàng)為期8周,、多中心,、雙盲、隨機(jī),、安慰劑對照試驗(yàn)表明,，加巴噴丁有效緩解疼痛即減少睡眠阻礙的劑量為900～3600 mg/d,最常見的不良反應(yīng)為頭昏,、嗜睡,、頭痛、腹瀉及惡心[9],。Ruessmann[12]在一項(xiàng)加巴噴丁與α-硫辛酸長期治療PDPN比較研究中發(fā)現(xiàn),，α-硫辛酸組患者長期使用安全性好,，而加巴噴丁組患者45%因不良反應(yīng)停藥，而且加巴噴丁對PDPN患者感覺異常與麻木感治療無效,。故對以感覺異常與麻木感為主的患者建議不用此藥,。臨床上單用此藥治療需要大劑量才有效，此外加巴噴丁與嗎啡具有相互作用,，聯(lián)用時(shí)最大耐受劑量大大降低,，效果也明顯提高。

　　新藥普瑞巴林(pregabalin)可有效改善PDPN患者的疼痛和睡眠,，安全性和耐受性較好,，彈性地給藥劑量和固定劑量都能明顯降低最終疼痛評分，使用時(shí)可以調(diào)整劑量達(dá)到最佳治療效果和耐受性[12,，13],。Rosenstock等[14]對146例DPN患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)用普瑞巴林治療后,，DPN患者的心情類型評分比對照組有改善,，緊張、焦慮和情緒障礙等也有明顯好轉(zhuǎn),。故臨床上對長期疼痛明顯導(dǎo)致情緒障礙的患者效果較好,。

　　2.2.2.3 拉莫三嗪和Lacosamide 拉莫三嗪(lamotrigine)是治療PDPN的有效藥物，起始劑量25mg/d,逐漸增加至最大維持量400mg/d,，其可有效改善DPN癥狀，不良反應(yīng)少,，安全性好,。Lacosamide是一種正在研究的新型抗驚厥劑，口服吸收迅速完全,。臨床試驗(yàn)(納入25例不同原因的神經(jīng)痛患者)結(jié)果顯示,，Lacosamide對疼痛有明顯緩解作用，能減輕總體疼痛,，對放射痛,、感覺異常性疼痛有明顯的減輕作用，耐受性好而且能改善睡眠質(zhì)量和日?；顒?dòng)[15],。有望成為改善DPN患者疼痛和生活質(zhì)量的良藥，為臨床醫(yī)生提供新的選擇,。

　　2.2.3 抗心律失常藥物 利多卡因及美西律可通過阻滯鈉通道,，穩(wěn)定細(xì)胞膜，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果,。研究表明,，利多卡因治療DPN疼痛有效,，靜脈注射利卡多因5或7.5mg/kg能顯著減少一些對普通治療無效的DPN患者的疼痛和頑固癥狀[16]。美西律口服給藥治療DPN的療效說法不一,，不主張長期使用,。

　　2.2.4 麻醉性鎮(zhèn)痛藥物 這類藥物主要作用于中樞痛覺轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的阿片受體，提高疼痛閾值,，減輕疼痛,，常見的有曲馬多、可待因等,。曲馬多是新一代阿片類鎮(zhèn)痛藥,，能緩解感覺異常、異常性疼痛,、接觸

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