2016年5月10日,,替格瑞洛Ⅲ期臨床試驗SOCRATES研究結(jié)果在西班牙巴塞羅那舉行的ESOC2016會議上公布,。該研究在急性輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血(TIA)患者中比較替格瑞洛和阿司匹林對主要血管事件預(yù)防的效果,中國以1175例成為該研究入選病例數(shù)最多的國家,。我刊特邀請該研究在中國的主要研究者王擁軍教授,,第一時間為廣大心腦血管疾病領(lǐng)域相關(guān)醫(yī)師解讀SOCRATES研究的內(nèi)容及意義。 一,、缺血性卒中流行病學(xué)趨勢與危害 腦卒中嚴(yán)重威脅著全球人類的健康,,其高復(fù)發(fā)率、高致死率和高致殘率給世界帶來了嚴(yán)重沉重的疾病負(fù)擔(dān),。據(jù)估計每個腦卒中患者因治療所花費約為59,800美元至230,000美元[1],。2012年世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的全球前十位主要死亡原因中,腦卒中僅次于缺血性心臟病,,排名第二位,,因腦卒中死亡人數(shù)達到670萬,占總死亡的比例是11.9%[2],。根據(jù)2014年中國心血管病年度報告中的數(shù)據(jù)顯示:目前我國心血管病患者總數(shù)約2.9億人,,其中腦卒中700萬。發(fā)病率以每年8.7%的速度上升,,每年新發(fā)卒中病例約250萬,,死亡人數(shù)約150萬,,約占所有疾病死亡人數(shù)的10%[3]。
二,、缺血性卒中抗血小板治療目前存在問題與機制分析 急性輕型缺血性卒中或TIA患者再發(fā)缺血事件的風(fēng)險升高,,在腦血管事件發(fā)生后的90天內(nèi)再發(fā)卒中的風(fēng)險升高尤為顯著??寡“逯委熓侨毖宰渲兄委煹暮诵?,但目前其臨床用藥仍存在諸多問題。
急性缺血性腦卒中/高風(fēng)險TIA合適的抗血小板治療方案一直以來備受關(guān)注,。目前,,標(biāo)準(zhǔn)治療是阿司匹林。CHANCE研究證實氯吡格雷 阿司匹林的短期雙抗治療(21天) 隨后氯吡格雷單藥治療方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療(阿司匹林單藥),,說明對于高危險的輕型卒中(NIHSS≤5)和TIA(ABCD2≥4),,更強的抗血小板治療能夠讓患者獲益更多。
瑞典烏普薩拉臨床研究中心的首席研究員Lars Wallentin表示,,替格瑞洛不同于傳統(tǒng)的噻吩吡啶類氯吡格雷,,無需代謝激活直接快速起效,不受CPY2C19基因多態(tài)性影響,。PLATO研究[4]發(fā)現(xiàn),,替格瑞洛組在聯(lián)合終點事件包括心血管死亡、心肌梗死,、腦卒中發(fā)生率方面,,明顯低于氯吡格雷組(9.8% vs. 11.7%,P=0.0003),;且總出血事件兩組無顯著差異,。PEGASUS研究發(fā)現(xiàn),對于心梗后1~3年的穩(wěn)定性冠心病患者,,更長治療時長(約30個月)的替格瑞洛相比阿司匹林顯著降低心血管死亡/心梗/卒中,。PLATO卒中亞組(圖1)結(jié)果顯示,無論之前是否有腦卒中史,,替格瑞洛組均比氯吡格雷組減少復(fù)合終點,、總死亡,而不增加出血的風(fēng)險,。證明了替格瑞洛在卒中患者中有明顯獲益的趨勢,,精心設(shè)計的蘇格拉底研究即應(yīng)運而生。
三,、SOCRATES研究入組人群與試驗結(jié)果 在上述背景下,,針對40歲以上急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者開展了SOCRATES研究。本研究共入組來自全球33個國家與地區(qū)674個中心共13,199例患者,,其中中國共有35家醫(yī)院1175例患者入組,,成為全球入組病例數(shù)最多的國家,。SOCRATES研究設(shè)計為多中心,隨機,,雙盲,,雙模擬,平行組優(yōu)效性試驗,?;颊咴诩毙匀毖宰渲谢騎IA首發(fā)癥狀24小時內(nèi)1∶1隨機進入替格瑞洛或阿司匹林組,療效隨訪90天及安全性隨訪120天(圖2),?;颊咴诩毙匀毖宰渲校∟IHSS≤5)或高危TIA(ABCD2≥4)發(fā)病24小時內(nèi)隨機入組,研究的排除標(biāo)準(zhǔn)是有嚴(yán)重缺血性卒中或其他出血主要危險因素,,低危TIA,,不能耐受研究藥物的高風(fēng)險患者或無法完成整個研究流程的患者。
所有的患者按照1∶1隨機分組,,試驗組在第一天給予替格瑞洛180 mg(90 mg兩片)負(fù)荷劑量后,,90 mg bid維持治療,并給予阿司匹林安慰劑負(fù)荷劑量及每天一次維持劑量,;對照組在第一天給予300 mg阿司匹林(100 mg三片)負(fù)荷治療后,,100 mg qd口服維持,并給予替格瑞洛安慰劑負(fù)荷治療及一天兩次維持治療,。首劑藥物是在隨機入組當(dāng)時給予,,維持劑量早晚各服用一次,間隔約12小時,,共服用90天,,在90天治療結(jié)束后,由研究者自行決定給予30天的標(biāo)準(zhǔn)治療并隨訪,,故安全性事件隨訪是120天。
SOCRATES研究的主要終點是隨機入組至第一次出現(xiàn)卒中(缺血或出血),、心梗和死亡的復(fù)合終點,,未達到預(yù)期效果[HR 0.89(0.78-1.01),P=0.067],。但有充分的證據(jù)顯示各種情況下應(yīng)用替格瑞洛能夠帶來獲益,。首先,如果觀察主要復(fù)合終點7天的結(jié)果,,會發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組優(yōu)于阿司匹林組[HR 0.81(0.68-0.95),,P=0.01](圖3)。這說明了替格瑞洛在急性期能夠帶來明顯的獲益,。
▲ 圖3. SOCRATES研究主要復(fù)合終點 其次,,研究的次要終點顯示,,包括總的卒中(出血性和缺血性)人群(P=0.03)以及缺血性卒中(P=0.0462)結(jié)果均顯示替格瑞洛組優(yōu)于阿司匹林組。另外在預(yù)設(shè)亞組中,,此前病情更嚴(yán)重,、曾服用阿司匹林的試驗亞組,其7天內(nèi)缺血性卒中的結(jié)果明顯優(yōu)于對照亞組,。由此可見,,SOCRATES研究顯示替格瑞洛在總的卒中和缺血性卒中方面優(yōu)于阿司匹林。
進一步分析,,該試驗的局限性在于嚴(yán)格控制入組的高危卒中患者,,比如頸內(nèi)動脈系統(tǒng)評分較高或者嚴(yán)重顱內(nèi)動脈狹窄患者。這些患者可能此前已經(jīng)進行腦血管介入治療,,或者基于CHANCE的研究結(jié)果已經(jīng)進行氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療,。該組試驗短暫性腦缺血主要終點事件發(fā)生率低于預(yù)期,可能在于入組了更多非缺血性但表現(xiàn)為類似短暫性腦缺血的患者,,所以強化抗血小板看似并未得到更多獲益,。但對于嚴(yán)重的缺血性卒中患者,強化抗血小板治療能夠帶來確切的獲益,。
四,、正視人種差異:SOCRATES研究結(jié)果分析與思考 SOCRATES研究的主要終點并未達到預(yù)期效果,對這一問題進行深入研究探討不難發(fā)現(xiàn),,不同患者種族人群間的差異可能導(dǎo)致卒中發(fā)生的原因以及基因位點有著明顯區(qū)別,,其強化抗血小板治療獲益情況也存在著明顯區(qū)別。
首先,,EVP分析與健康醫(yī)生加醫(yī)學(xué)中心的Lawrence Wong研究發(fā)現(xiàn)亞裔患者人群中,,缺血性卒中多數(shù)是由顱內(nèi)動脈狹窄引起的。其中中國缺血性卒中患者中33%~50%是由顱內(nèi)動脈狹窄引起,,泰國為47%,,韓國為56%,新加坡為48%,,日本為28%,,而白種人(如加拿大、英國,、美國,、法國以及德國等)則為8%。該研究證實了不同患者人群其缺血性卒中的起因并不相同,。
CHANCE研究亞組分析結(jié)果顯示,,缺血性卒中和顱內(nèi)動脈狹窄患者更能夠從抗血小板治療中獲益。北京天壇醫(yī)院劉麗萍教授發(fā)表的研究[5]亦發(fā)現(xiàn),,顱內(nèi)動脈狹窄導(dǎo)致的缺血性卒中患者更能夠從雙聯(lián)抗血小板治療中獲益,,其氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療的效果明顯優(yōu)于阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療的效果(圖4),。本次研究入組的高加索人(如加拿大、英國,、美國,、法國以及德國等)比例較高,而亞裔患者人群比例相對較低,。由此可見,,SOCRATES研究入組患者人群中由顱內(nèi)動脈狹窄引起的缺血性卒中比例相對較低,對本次研究結(jié)果起著決定性作用,。
其次,,在筆者擔(dān)任主要研究者的多項臨床研究發(fā)現(xiàn),中國患者人群中多發(fā)性腦梗死現(xiàn)象更為普遍,,而動脈阻塞的作用機制可能會加速多發(fā)性腦梗死的發(fā)生,。而中國國家卒中注冊研究目前尚未公布的數(shù)據(jù)顯示,多發(fā)性腦梗死患者相比單發(fā)性腦梗死患者更能夠從強化抗血小板治療中獲益(圖5),,其氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療的效果明顯優(yōu)于阿司匹林單聯(lián)抗血小板治療的效果,,患者預(yù)后也更為理想。因此中國患者人群亞組在SOCRATES研究中有著更理想的治療效果,,而SOCRATES研究整體未達到終點可能與單發(fā)性腦梗死患者比例較高有關(guān),。
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另外,對缺血性卒中患者基因位點及功能障礙分析發(fā)現(xiàn),,58.8%~74.0%的亞裔患者人群有CYP2C19 LOF基因位點,,其中中國患者有CYP2C19 LOF基因位點多達58.8%,韓國為62.6%,,日本則為74.0%,。而在高加索患者人群,如加拿大,、英國,、美國、法國以及德國等僅有28.3%~35.7%有CYP2C19 LOF基因位點,。據(jù)已經(jīng)提交到JAMA雜志的CHANCE基因亞組分析結(jié)果透露,,無CYP2C19 LOF基因位點的急性輕型缺血性卒中或TIA患者,其中49%腦血管事件發(fā)生后的90天內(nèi)再發(fā)卒中的相對風(fēng)險降低(HR=0.51,;95% CI 0.35-0.75)。有CYP2C19 LOF基因位點的急性輕型缺血性卒中或TIA患者,,腦血管事件發(fā)生后的90天內(nèi)再發(fā)卒中的相對風(fēng)險無顯著差異(HR=0.93,;95% CI 0.69-1.26)。綜上所述,,SOCRATES研究入組患者人群中高加索人比例較高,,根據(jù)其他相關(guān)研究顯示SOCRATES研究患者基線情況多不利于強化抗血小板治療,,可能對本次試驗結(jié)果起到?jīng)Q定性作用。
總 結(jié)
通過本次試驗公布,,我們可以得出以下幾點小結(jié):1. 試驗主要復(fù)合終點兩組之間存在明顯數(shù)值差異,,但只達到臨界統(tǒng)計學(xué)顯著性(P=0.067)。而在預(yù)設(shè)的7天主要復(fù)合終點事件方面,,替格瑞洛組顯著優(yōu)于阿司匹林(P=0.01),;2. 次要終點方面,替格瑞洛能夠顯著減少總的卒中發(fā)生率(P=0.03)和缺血性卒中發(fā)生率(P=0.046),;3. 對于既往高危且已經(jīng)服用阿司匹林的患者,,改用替格瑞洛能夠帶來更多獲益;4. 安全性終點方面,,替格瑞洛用于急性缺血性腦血管事件抗血小板治療安全性良好,,與對照組阿司匹林相當(dāng)(主要出血P=0.45)。
最后令人高興的是,,SOCRATES研究亞洲人群亞組結(jié)果將于2016年6月在天壇國際腦血管病會議期間公布,。已經(jīng)完成的亞組分析透露了中國人群(包括亞裔人群)可能從強化抗血小板治療中獲益。詳細結(jié)果如何,,請同道共同關(guān)注天壇國際腦血管病會議期間SOCRATES亞洲亞組的結(jié)果公布,!
王擁軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 主任醫(yī)師、教授,、博士生導(dǎo)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院副院長,。國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任,北京腦血管病臨床研究中心主任,,北京轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室副主任,。國家神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任,中國卒中學(xué)會執(zhí)行主席,。
[1] Caro JJ,,Huybrechts KF,Duchesne I. Management patterns and costs of acute ischemic stroke : an international study. For the Stroke Economic Analysis Group[J].Stroke; a journal of cerebral circulation, 2000.31(3):582-590. [2] WHO. Media centre, The top 10 causes of death.[accessed May, 2014]; Available from:
http://www./mediacentre/factsheets/fs310/zh/. [3] Liu L, Wang D, Wong KS, et al. Stroke and stroke care in China: huge burden, significant workload, and a national priority[J]. Stroke, 2011,42(12):3651-3654. [4] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et a1. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009, 361(11):1045-1057. [5] Liping Liu, MD et al. Neurology. 2015; 85: 1-9.
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