視野中兩只小鼠正靠在一起,，謹(jǐn)慎瞄著著盤中的食物,。這時(shí)其中一只小鼠轉(zhuǎn)向左邊，它突然意識(shí)到,，并非只有食物是它們共有的--它們的前后腿被緊緊的綁在了一起,，一條縫合線順著身體蜿蜒而下，連接著皮膚,。而在皮膚之下,，動(dòng)物們被連接在一起，事實(shí)上,，他們共享著彼此的血液,。

連體(Parabiosis)是一種非常古老的手術(shù)技術(shù)，距今已有150年,。這種技術(shù)融合了兩個(gè)活體動(dòng)物的血液循環(huán)系統(tǒng),。（連體的英文Parabiosis一詞，來(lái)源于希臘語(yǔ)para,，代表并肩作戰(zhàn),，bios 代表生命。）它模仿了自然界中共享血液供應(yīng)的實(shí)例,，如子宮里分享一個(gè)胎盤的連體雙胞胎或動(dòng)物,。

在實(shí)驗(yàn)室，連體為探索動(dòng)物血液中的循環(huán)因子在其他個(gè)體體內(nèi)如何作用提供了寶貴的機(jī)會(huì),。連體大鼠實(shí)驗(yàn)在內(nèi)分泌學(xué),，腫瘤生物學(xué)和免疫學(xué)都獲得了大量突破性進(jìn)展，然而這些發(fā)現(xiàn)大都發(fā)生在35年前,。但由于某些原因,，這項(xiàng)技術(shù)在20世紀(jì)70年代后漸漸淡出了人們的視野。

然而在過(guò)去的幾年,，有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室重新啟用了連體技術(shù),，尤其是在衰老研究領(lǐng)域?？茖W(xué)家們通過(guò)融合年長(zhǎng)小鼠和年幼小鼠的循環(huán)系統(tǒng),，發(fā)現(xiàn)了一些值得注意的現(xiàn)象。在幾乎所有受檢組織,，如心臟,，大腦，肌肉中,，年幼小鼠的血液似乎給衰老的器官帶來(lái)了新的活力,，使年長(zhǎng)小鼠變得更強(qiáng)壯，更聰明,，更健康,，甚至皮毛也更有光澤。現(xiàn)在這些實(shí)驗(yàn)室正在積極尋找年輕血液中使器官重獲青春的關(guān)鍵因子,。去年九月,，在加州開(kāi)展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，首次檢測(cè)了年輕的血液在年長(zhǎng)的老年癡呆癥患者中的效果,。

進(jìn)行此項(xiàng)臨床試驗(yàn)的公司創(chuàng)始人,，斯坦福大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家Tony Wyss-Coray稱，“這是一種返老還童的現(xiàn)象,，我們正在重啟衰老時(shí)鐘”,。

而他同事的觀點(diǎn)則更為謹(jǐn)慎。哈佛大學(xué)的干細(xì)胞科學(xué)家Amy Wagers說(shuō)：“我們并沒(méi)有使動(dòng)物免于衰老回復(fù)青春,，而是在重建組織功能,。” Amy Wagers在年幼小鼠血液中發(fā)現(xiàn)了肌重生因子,，她認(rèn)為這些因子并沒(méi)有使衰老的組織恢復(fù)青春,，而是在幫助組織修復(fù)損傷。她強(qiáng)調(diào),，沒(méi)人能證明,，也沒(méi)人能保證年輕血液能延長(zhǎng)生命。然而,，她相信年輕血液或其中的某些因子能幫助老年人從手術(shù)中更好的恢復(fù),，或者治療老年疾病。

來(lái)自馬里蘭貝塞斯達(dá)美國(guó)國(guó)立衰老研究所神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的主任Mark Mattson表示：“這非常令人興奮,。讓人不禁聯(lián)想,，我或許應(yīng)該存儲(chǔ)一點(diǎn)我外孫的血液，以便我以后得了認(rèn)知問(wèn)題時(shí)使用,?！边@位從未涉及連體技術(shù)的科學(xué)家半開(kāi)玩笑的說(shuō),。

兩種力量

最早有記載的連體實(shí)驗(yàn)是在1864年由生理學(xué)家Paul Bert操作的，那時(shí)他分別在兩只白化鼠兩側(cè)截取一條皮膚,，然后將兩只小鼠縫合在一起,，他希望創(chuàng)建一個(gè)共享的循環(huán)系統(tǒng)。接下來(lái)的工作由生物體自身完成：隨著毛細(xì)血管重生,，自然愈合過(guò)程將動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)融合在了一起,。Bert發(fā)現(xiàn)給其中一只小鼠的血管注射的液體很容易進(jìn)入另一只小鼠的血管。這項(xiàng)研究使他獲得了1866年的法國(guó)科學(xué)院獎(jiǎng),。

自Bert最初的實(shí)驗(yàn)以來(lái),，實(shí)驗(yàn)過(guò)程就沒(méi)有大的改變。在水螅（一種與水母類似的小型水生無(wú)脊椎動(dòng)物）,，青蛙和昆蟲(chóng)身上也進(jìn)行過(guò)類似的實(shí)驗(yàn),，但是嚙齒類動(dòng)物術(shù)后恢復(fù)的效果最好。一直到十九世紀(jì)中旬,，科學(xué)家們利用連體小鼠和大鼠研究了各種各樣的生理現(xiàn)象,。例如，一個(gè)研究小組利用連體提出了齲齒并非由于血液中的糖造成的,。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,，配對(duì)中一只大鼠每天進(jìn)食一定量的葡萄糖，配對(duì)大鼠由于共享循環(huán)系統(tǒng)而擁有相似的血糖水平,，但是卻只有那只每天吃糖的大鼠患有齲齒,。

康奈爾大學(xué)的生物化學(xué)及老年病學(xué)專家Clive McCay是第一個(gè)將連體技術(shù)應(yīng)用于老年病研究的科學(xué)家。1956年,，他的研究團(tuán)隊(duì)融合了69對(duì)不同年齡的大鼠,，配對(duì)由一只1.5個(gè)月的大鼠和一只16個(gè)月的大鼠組成，相當(dāng)于一個(gè)5歲的兒童和一個(gè)47歲的中年人,?！叭绻麅芍淮笫蟛荒鼙舜诉m應(yīng)，那么其中一只會(huì)咬下另一只的頭,?！毖芯咳藛T在論文中描述到。結(jié)合之后大約一到兩周后,，69對(duì)中的11對(duì)死于未知的連體生活病,，推測(cè)可能是組織排斥造成的。

如今,，連體技術(shù)更注意降低動(dòng)物的不適感和死亡率,。曾經(jīng)使用連體技術(shù)的斯坦福神經(jīng)生物學(xué)家Thomas Rando表示：“我們仔細(xì)觀察了小鼠，并與動(dòng)物保護(hù)委員會(huì)進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的探討,?！蓖詣e和大小的小鼠在連體前要相互熟悉兩周,，手術(shù)要在無(wú)菌環(huán)境下進(jìn)行，并需要加熱器械,，施行麻醉和注射抗生素以防止感染,。用基因類型相近的實(shí)驗(yàn)室近親交配的小鼠似乎能降低連體生活病的幾率。這樣的連體小鼠進(jìn)食,，進(jìn)水,，行為正常,，并且能成功分離,。

在McCay第一次衰老試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)9-18個(gè)月的連體生活,，年長(zhǎng)小鼠的骨密度和體重都變得和年幼小鼠相似,。15年以后的1972年，兩位加州大學(xué)的研究人員探索了年長(zhǎng)-年幼小鼠配對(duì)的壽命,，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組年長(zhǎng)小鼠較對(duì)照組年長(zhǎng)小鼠壽命延長(zhǎng)了4至5個(gè)月,，首次表明年輕血液可能影響壽命。

盡管有如此有趣的發(fā)現(xiàn),，但連體技術(shù)仍逃脫不了被淘汰的命運(yùn),。連體技術(shù)歷史的研究者們推測(cè)，這可能是因?yàn)檫^(guò)去的研究者認(rèn)為已經(jīng)利用連體技術(shù)解答了全部能回到的問(wèn)題,，亦或者是獲得研究所的批準(zhǔn)從而進(jìn)行連體研究的門檻已經(jīng)設(shè)定得過(guò)高,。然而，無(wú)論如何,，直到干細(xì)胞學(xué)家Irving Weissman使連體技術(shù)重見(jiàn)天日以前,，該技術(shù)一直在停滯中。

追本溯源

1955年,，16歲的Weissman在蒙大拿州大瀑布城醫(yī)院的一位病理學(xué)家的指導(dǎo)下,，學(xué)習(xí)了如何將小鼠連體。他的導(dǎo)師當(dāng)時(shí)正在研究抗原移植,?？乖羌?xì)胞或組織表面蛋白，能決定移植細(xì)胞或組織是否會(huì)被受體的排斥,。Weissman還記得當(dāng)時(shí)在配對(duì)中的一只小鼠血液中加入熒光示蹤物,，然后觀察它在兩只小鼠體內(nèi)來(lái)回穿梭?！斑@真令人吃驚”他說(shuō)道,。

Weissman花了近30年繼續(xù)研究干細(xì)胞和自然連體生物的再生，如海鞘屬的星海鞘（Botryllus schlosseri）,。1999年,，Weissman在斯坦福實(shí)驗(yàn)室的博士后Wagers,，想研究造血干細(xì)胞的活動(dòng)和生活狀態(tài)，因此Weissman建議她使用連體小鼠,，并用熒光標(biāo)記追蹤配對(duì)中的一只小鼠,。Wagers的實(shí)驗(yàn)為造血干細(xì)胞的特性和遷移研究帶來(lái)了兩個(gè)重大發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)也給了她在斯坦福的同事們帶來(lái)了靈感,。

2002年,，Rando 實(shí)驗(yàn)室博士后Irina Conboy在學(xué)術(shù)討論會(huì)上講述Wager的一篇論文，而Irina的丈夫,，同為實(shí)驗(yàn)室博士后的Michael Conboy正在會(huì)議室的后排打瞌睡,。當(dāng)她提到將小鼠融合在一起時(shí)他猛然驚醒。Michael 說(shuō)：“關(guān)于衰老我們已經(jīng)討論了很多年,，我們認(rèn)為全身的細(xì)胞和組織似乎是手拉手一起跌入“地獄的”,，然而他們卻沒(méi)能設(shè)計(jì)一個(gè)可行的實(shí)驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)究竟是什么協(xié)調(diào)了身體的全面衰老。

“我想到‘對(duì)了,，他們?cè)诠蚕硌骸?，”Michael說(shuō)?！斑@也許能回答我們討論了很多年的疑問(wèn)”,。在演講的最后，他跑到Irina和Rando面前,。而他還沒(méi)說(shuō)完他的想法,，Rando就迫不及待的說(shuō)：“讓我們?cè)囋嚳窗伞,！?/p>

Rando實(shí)驗(yàn)室同Wager實(shí)驗(yàn)室合作,，Wager實(shí)驗(yàn)室的研究人員開(kāi)展年長(zhǎng)/年幼小鼠配對(duì)實(shí)驗(yàn)并教給Michael技術(shù)。Rando表示他并沒(méi)期待這個(gè)想法能成功,，但它確實(shí)成功了,。五周之內(nèi)，年輕血液通過(guò)使衰老的干細(xì)胞重新開(kāi)始分裂,，顯著的重生了年老小鼠的肌肉和肝臟細(xì)胞,。研究組還發(fā)現(xiàn)年輕血液能夠強(qiáng)化年老小鼠腦細(xì)胞的生長(zhǎng)，盡管他們?cè)?005年發(fā)表的論文中并沒(méi)有提及這一結(jié)果,?？偠灾Y(jié)果暗示血液中確實(shí)存在著令人難以捉摸的因子,，這些因子能協(xié)調(diào)不同組織的衰老,。

在研究組發(fā)表了這一結(jié)果后，Rando的電話就開(kāi)始響個(gè)不停,。一些電話來(lái)自男性健康雜志,，他們正在尋找形成肌肉的方法,，另一些則是著迷保健的人們。他們希望了解年輕血液能否延長(zhǎng)壽命,。盡管這些來(lái)自二十世紀(jì)七十年代的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象是真的,，但依舊沒(méi)有人能合理的檢測(cè)這一想法。這將是一項(xiàng)既昂貴又極度耗費(fèi)人力的實(shí)驗(yàn),。

于是,，原研究組的成員擴(kuò)展研究范圍，各自研究究竟是什么在血液中扮演著重生因子的角色,。2008年,，Irina和MichaelConboy夫婦在加州大學(xué)伯克利分校將肌重生與能促進(jìn)細(xì)胞分裂的Notch信號(hào)通路的激活，或是與阻礙細(xì)胞分裂的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor ,，TGF-β）信號(hào)通路的失活有關(guān),。緊接著在2014年他們又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)存在于血液循環(huán)中的抗衰老因子：催產(chǎn)素（oxytocin）,，一種由腦垂體分泌的生育相關(guān)的荷爾蒙?，F(xiàn)在催產(chǎn)素已成為了美國(guó)藥物食品監(jiān)管局審批通過(guò)的藥物，用于輔助懷孕婦女生產(chǎn),。催產(chǎn)素在男女中都隨著年齡增長(zhǎng)而減少,，當(dāng)對(duì)年長(zhǎng)小鼠全身注射催產(chǎn)素時(shí)，這種荷爾蒙在幾周內(nèi)就能迅速的通過(guò)激活肌干細(xì)胞重建肌肉,。

全身器官

2004年,，Wagers在哈佛大學(xué)建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)抗衰老研究,。在各種器官系統(tǒng)專家的幫助下,，她評(píng)估了年輕血液對(duì)不同器官的影響。劍橋的神經(jīng)科學(xué)家Robin Franklin和Wagers的團(tuán)隊(duì)共同發(fā)現(xiàn)了年輕血液有助于修復(fù)年老小鼠的受損脊髓,。與此同時(shí),，團(tuán)隊(duì)同哈佛大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Lee Rubin一起發(fā)現(xiàn)了年輕血液能促進(jìn)形成大腦和嗅覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)中新的神經(jīng)元。此外,，在同波士頓布里格姆女子醫(yī)院的心臟病學(xué)家Richard Lee的合作中,，Wagers發(fā)現(xiàn)年輕血液能逆轉(zhuǎn)由于年齡造成的心肌壁變薄。

在與Richard Lee的合作中,，Wagers開(kāi)始篩選那些在年輕血液中特別“豐富”的蛋白,。其中一個(gè)蛋白引起了研究人員的注意，即生長(zhǎng)分化因子11（growth differentiation factor11, GDF11）,。Wagers和Lee發(fā)現(xiàn)直接單獨(dú)注入GDF1就足以增加肌肉的力量和耐力,，并能逆轉(zhuǎn)肌干細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的DNA損傷。盡管這項(xiàng)老鼠實(shí)驗(yàn)沒(méi)有被其他實(shí)驗(yàn)室成功重復(fù),，但是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的一種類似蛋白能延長(zhǎng)果蠅的壽命,，防止肌肉萎縮,。

這些發(fā)現(xiàn)表明連體技術(shù)已經(jīng)在相關(guān)實(shí)驗(yàn)室中重新流行起來(lái)了。Rando隔壁實(shí)驗(yàn)室的Wyss-Coray曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)在老年人和老年癡呆癥病人的血液中,，某些蛋白和生長(zhǎng)因子的水平會(huì)有很大的改變,。基于Rando實(shí)驗(yàn)室未發(fā)表的大腦研究,，他在年長(zhǎng)/年幼配對(duì)小鼠中發(fā)現(xiàn)16只年長(zhǎng)小鼠的神經(jīng)元生長(zhǎng)確實(shí)增加了,，而配對(duì)的年幼小鼠的神經(jīng)元生長(zhǎng)減緩了。單獨(dú)使用血漿也起到了相同的效果,。Wyss-Coray說(shuō)道：“我們沒(méi)有必要替換全血,，這就像藥一樣?！苯酉聛?lái),，研究組觀察了大腦的整體變化，并發(fā)現(xiàn)年幼的血漿能激活年長(zhǎng)小鼠大腦的可塑性和記憶形成,，并促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶能力,。Wyss-Coray說(shuō)：“這個(gè)結(jié)果簡(jiǎn)直令人難以置信?！?/p>

審稿人也不敢相信,。Wyss-Coray說(shuō)他第一次提交論文時(shí)被拒絕了，理由是這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果太好而讓人覺(jué)得不太可信,。所以他的研究團(tuán)隊(duì)在加州大學(xué)舊金山分?；?年的時(shí)間讓不同的工作人員用不同的儀器和工具重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)，并獲得了相同的結(jié)果,。Wyss-Coray說(shuō)：“現(xiàn)在,，我可以很肯定的說(shuō)年輕血漿是有效的”。

他的研究最終在五月末發(fā)表,，并引起了一家香港公司的注意,，這家公司的擁有者有老年癡呆家族的遺傳病史。老年癡呆癥是一種神經(jīng)元丟失的疾病,。家族中的一個(gè)成員在接受了輸血后癥狀暫時(shí)有所緩解,。因此這家公司希望為Wyss-Coray提供資金用以將他的研究轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)。Wyss-Coray在加州門羅公園創(chuàng)立了公司Alkahest,，去年九月在斯坦福開(kāi)始了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn),，測(cè)試用年輕血漿治療老年癡呆病的安全性和有效性。18個(gè)病人都超過(guò)50歲,，其中6個(gè)接受了輸血,，這些血漿均來(lái)自30歲以下的男性。除了觀察病征的變化，研究人員利用腦部掃描和血液中的標(biāo)志蛋白來(lái)作為評(píng)判依據(jù),。

壞血

雖然Wagers急于看到結(jié)果,，但是她也很擔(dān)心實(shí)驗(yàn)一旦失敗將很難解釋，而且可能使整個(gè)研究受挫,?？赡艿那闆r包括30歲捐獻(xiàn)者的血漿并沒(méi)有包含對(duì)老年癡呆有益的因子。Wagers,，Rando和其他研究者更希望對(duì)實(shí)驗(yàn)室合成的特定血液因子或已知因子的組合進(jìn)行試驗(yàn),，因?yàn)檫@些因子的機(jī)制已經(jīng)明確了。

另一個(gè)長(zhǎng)期存在的顧慮在于年輕血液通常引起的干細(xì)胞激活是否會(huì)在一段時(shí)間后引起過(guò)多的細(xì)胞分裂,。Rano說(shuō)：“我的顧慮是長(zhǎng)期用血漿或藥物重激活年長(zhǎng)動(dòng)物的細(xì)胞可能會(huì)增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn),。盡管我們已經(jīng)了解了如何使細(xì)胞變得年輕，但是我們還是想做的更謹(jǐn)慎,?！?/p>

Michael Conboy擔(dān)憂是則是另一個(gè)問(wèn)題：他已經(jīng)目睹了太多的配對(duì)小鼠由于連體疾病而死亡，因此在人類身上的試驗(yàn)需要更加謹(jǐn)慎,。他對(duì)每一項(xiàng)需要老年人長(zhǎng)期大量輸血的試驗(yàn)都很謹(jǐn)慎,。Alkahest的CEO Karoly Nikolich表示，他完全理解這種安全性的考慮,，但同時(shí)強(qiáng)調(diào)數(shù)百萬(wàn)例血液或血漿的輸血已經(jīng)安全成功地實(shí)施了,。Alkahest的首項(xiàng)研究有望在今年年底得出結(jié)果,，公司計(jì)劃啟動(dòng)更多的試驗(yàn)測(cè)試年輕血漿對(duì)不同的腦部退化疾病和老年病的治療能力,。

即便所有對(duì)年輕血液的顧慮都是合情合理的，不可否認(rèn)的是,，年輕血液確實(shí)給陷入迷霧的抗老領(lǐng)域重新帶來(lái)了希望,。在過(guò)去的20年間，研究人員已經(jīng)提出了各種抗衰老方法,，包括限制每天的卡路里攝?。话邹继J醇（一種葡萄皮中的化學(xué)物質(zhì)）,；端粒酶（一種保護(hù)染色體完整性的酶）,；雷帕霉素（一種能延長(zhǎng)老鼠的壽命的免疫抑制藥物）；干細(xì)胞（隨著人年齡增長(zhǎng)數(shù)量減少,，功能減退）,。

其中已經(jīng)證明限制卡路里和注射雷帕霉素，能有效減緩或逆轉(zhuǎn)許多哺乳動(dòng)物組織的衰老問(wèn)題,，但是并沒(méi)有將其轉(zhuǎn)化為抗衰老的治療手段,。因?yàn)榍罢咴陟`長(zhǎng)動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)備受爭(zhēng)議，而后者存在中毒的副作用,。

而年輕血液在相比之下,，似乎能阻止衰老帶來(lái)的影響,，同時(shí)對(duì)人有更小的安全隱患。目前為止,，來(lái)自多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的采用了連體實(shí)驗(yàn)進(jìn)行衰老研究,。但是科學(xué)家們和倫理學(xué)家們?nèi)耘f擔(dān)心，在證明其安全性和有效性之前就對(duì)未經(jīng)臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的人群進(jìn)行治療,。Mattson警告說(shuō),，未經(jīng)當(dāng)局許可的干細(xì)胞移植已經(jīng)成為了一個(gè)急速發(fā)展的產(chǎn)業(yè)，而未經(jīng)當(dāng)局許可的年輕血液的輸血似乎更容易,。明尼蘇達(dá)大學(xué)的生物倫理學(xué)家Leigh Turner則表示：“你經(jīng)常能看到許多暴利的市場(chǎng)其實(shí)是基于不那么可信的成果形成,。”

目前,，任何年輕血液或血漿能延長(zhǎng)生命的聲明都是騙人的,，它們并沒(méi)有數(shù)據(jù)支持。能夠驗(yàn)證這些聲明的實(shí)驗(yàn)至少需要6年,。首先要等到老鼠衰老,，然后等到他們自然死亡，再等到數(shù)據(jù)分析,。

MichaelConboy說(shuō)：“如果我們有足夠的經(jīng)費(fèi)來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)就會(huì)去做,，而事實(shí)上我們并沒(méi)有這么多經(jīng)費(fèi)。但是我希望在世界上某個(gè)地方有人會(huì)進(jìn)行這個(gè)實(shí)驗(yàn),?！?/p>