劉連豐  劉宇揚(yáng)  周玉杰

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

　　芝加哥當(dāng)?shù)貢r間2016年4月3日,，在第65屆美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）2016科學(xué)年會的最新臨床試驗(yàn)專題中，來自麻省總醫(yī)院的Amit V Fhera教授公布了關(guān)于家族性高膽固醇血癥（FH）患者基因測序與冠心病風(fēng)險相關(guān)性的研究結(jié)果：在低密度脂蛋白（LDL）嚴(yán)重升高人群中,，只有少于2%的人群檢測出明確的FH基因突變,；基因突變攜帶者的冠心病風(fēng)險更高；基于試驗(yàn)結(jié)果,，基因檢測可作為篩查技術(shù)的一部分,，由于基因檢測技術(shù)的限制，目前仍需要進(jìn)一步探究,。

　　隨著對FH患者人群重視的加深,，在全球范圍內(nèi)，對該類疾病進(jìn)行診斷性篩查和早期積極治療成為迫在眉睫的問題,。2013年歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）發(fā)表共識聲明指出,，普通人群中FH的診斷和治療嚴(yán)重不足，一旦確診FH,，必須立即接受治療,。2015年，美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布了FH相關(guān)事宜的科學(xué)聲明,，指出LDL受體功能相關(guān)的基因缺失或突變的人群易患FH,，并且FH嚴(yán)重程度與LDL-C水平升高的程度及持續(xù)時間有關(guān)。目前對于嚴(yán)重FH患者（LDL-C ≥190 mg/dl）,，基因檢測是否能夠成為一種診斷工具仍未明確,。

　　本次公布的研究中，F(xiàn)hera教授旨在探究FH基因檢測的診斷成功率及臨床意義,，評估嚴(yán)重高膽固醇血癥患者中FH相關(guān)基因變異的發(fā)生率,，并根據(jù)基因突變狀態(tài)評估冠心病發(fā)生發(fā)展是否有所不同,。

　　該研究共納入26 025例患者，其中包括5540例冠狀動脈疾病患者,、8577例無冠狀動脈疾病對照者以及來自對心臟和年齡進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查的5項(xiàng)前瞻性研究中的11 908例受試者,。對入選人群進(jìn)行LDLR、APOB及PCSK9三組基因測序,，以明確是否存在FH基因突變,。

　　結(jié)果顯示，在診斷成功率方面,，在LDL-C ≥190 mg/dl人群中,，只有少于2%的人群檢測出明確的FH基因突變；其余人群LDL的升高可能與多基因或環(huán)境因素相關(guān),。在臨床意義方面,，該研究提示，在LDL-C ≥190 mg/dl人群中,，F(xiàn)H基因突變攜帶人群冠心病風(fēng)險會更高（OR：6.0 vs. 22.3）,；并且在任意LDL-C水平上，F(xiàn)H基因突變攜帶人群相對于未攜帶人群的冠心病風(fēng)險同樣表現(xiàn)出明顯上升趨勢,，尤其是在LDL-C ≥190~220 mg/dl（未攜帶者vs. 攜帶者的OR：5.2 vs. 17.0）和 ≥220mg/dl（未攜帶者vs.攜帶者的OR：7.7 vs. 25.0）水平時,。

　　對于以上試驗(yàn)結(jié)果，研究者認(rèn)為潛在的機(jī)制可能在于FH基因突變攜帶人群對于HDL-C存在更高的累積暴露,，于出生時LDL-C水平即增高,，使得FH基因攜帶患者的LDL-C水平更高，冠心病風(fēng)險更高,。

　　從對臨床診療的啟示方面出發(fā),，研究者認(rèn)為在行常規(guī)血脂檢測后，若發(fā)現(xiàn)LDL升高,，可行FH基因測序,，如若FH基因突變陽性，則建議早期改善生活方式,、早期藥物治療及分層篩查,。

　　至于該研究的局限性，研究者認(rèn)為他們并未按照一些既往相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn),，比如按照家族史或臨床癥狀特征來對人群進(jìn)行分層,；另外，目前的基因檢測手段并未完全對大片段DNA結(jié)構(gòu)變異進(jìn)行分析,；并且,，降脂藥物帶來LDL水平30%的降幅并不能很好地估計未治療狀態(tài)下的血脂水平。

　　基于以上研究結(jié)果,，雖然基因檢測的檢出成功率仍不高,，但相比于無基因突變攜帶者而言,，基因突變攜帶者冠心病風(fēng)險明顯增加，仍為我們提供了在FH患者診療過程中的一種思路,。2015年AHA科學(xué)聲明已明確表示,，家族成員中如有確診為FH患者，則所有家庭成員均應(yīng)進(jìn)行篩查,，并且應(yīng)該對那些有家族性高脂蛋白血癥家族史且兒童時期即有LDL-C水平異常的人群進(jìn)行篩查,。基于冠心病風(fēng)險考慮,，基因突變測序同樣可以成為篩查的一部分,，但目前的基因檢測手段仍需進(jìn)一步探究與發(fā)展以提高診斷成功率，從而真正成為FH診療的一部分,。