心肌標志物的發(fā)展簡介

        急性心肌損傷、慢性心力衰竭和動脈粥樣硬化等心血管疾病是嚴重危害人類健康的常見疾病,。從50年代以來,，動態(tài)測定一些代謝酶活性一直是診斷急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的金標準,。但這些酶并不是心肌所特有,，在人體的其他器官和肌肉中也大量存在，除AMI外,，因運動,、炎癥也可引起升高，而且這些心肌酶的分子量較大,，從壞死組織進入血液較一些小分子物質(zhì)慢,，而且酶的活性時間短，其窗口時間也短,，對臨床診斷的幫助價值常因此而受到限制。由于酶活性檢測對輔助診斷心肌損傷的敏感性和特異性較差，特別是當心電圖（electrocardiogram,，ECG）改變不明顯或為無Q波的心肌梗死（MI）,、不穩(wěn)定心絞痛、心肌炎或中毒性心肌損傷及伴有腎功能衰竭,、多器官功能不全或伴骨骼肌損傷等疾病時,，更難以準確診斷。而對于心力衰竭患者而言,，過去一直沒有一項很好的實驗室檢測指標用于評價心力衰竭程度,，而僅依賴心電圖、超聲心動圖和心臟核磁共振等,。由于心力衰竭的患病率和死亡率極高,，且近年來一直呈上升趨勢，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防心力衰竭進一步加重具有非常重要的臨床價值,。近幾年來,，一些新的具有高度特異性和敏感性的心肌標志物檢測指標已較為普遍地用于臨床實驗室診斷，如肌鈣蛋白T或I,、肌紅蛋白,、肌酸激酶同工酶（isoenzyme of creatine kinase containing M and B subunits，CK-MB）,、B型尿鈉肽,、超敏C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等,。對這些新的心肌標志物的正確應(yīng)用為臨床準確診斷,、鑒別診斷和判斷治療效果起到了革命性的作用。由于這些新的指標是近幾年才開始在國內(nèi)逐步普及應(yīng)用,，因此掌握與之相關(guān)的生物學特點,，是臨床對其合理運用和選擇的前提條件。

        心肌損傷標志物的類型及應(yīng)用

        1．心肌標志物的類型：心肌損傷標志物主要有肌鈣蛋白T（troponin T）,、肌鈣蛋白I（troponin I）,、肌酸激酶同工酶質(zhì)量（CK-MB mass）和肌紅蛋白（myoglobin）。肌鈣蛋白由3個亞單位組成,，它們各自有獨立的結(jié)構(gòu)和不同的調(diào)節(jié)作用,，心肌肌鈣蛋白在鈣離子參與下調(diào)節(jié)介導(dǎo)肌動蛋白和肌球蛋白之間的相互反應(yīng)，從而維持心肌的舒張與收縮,。在心肌細胞膜完整時,，心肌肌鈣蛋白不會透出細胞膜進入血循環(huán)，只有當心肌細胞膜破壞時,，肌鈣蛋白才能釋放入血,。其血循環(huán)中肌鈣蛋白的濃度與心肌受損的程序呈正比,，且具有長達15d的半衰期，是回顧性檢測的最佳指標,。

        CK為細胞內(nèi)重要的能量代謝酶,，分布廣泛，以肌細胞中最多,，由二個亞基組成二聚體,；CK-MB主要存在于心肌細胞的外漿層，一直是臨床診斷心肌損傷的心肌酶譜中最具特異性的酶,，但長期以來用免疫抑制法測定酶活性的干擾因素很多,，檢測的敏感性、特異性均大受影響,，現(xiàn)由美國心臟病協(xié)會和歐洲心臟病協(xié)會推薦用化學發(fā)光方法測定CK-MB的質(zhì)量可不受酶活性的影響,，直接檢測CK-MB分子的濃度，可更加敏感,、特異地為臨床提供幫助,。

        肌紅蛋白主要存于橫紋肌（心肌,、骨骼?。┘毎校诩毎さ难趸δ苤芯哂兄匾饔?。因其為小分子物質(zhì)（相對分子質(zhì)量17000～18000）,，當心肌細胞發(fā)生損傷時，Mb是最早進入血液的生物的標志物,，其擴散入血的速度比CK-MB mass或cTnI/cTnT更快,。但因肌紅蛋白在骨骼肌中也有表達，故骨骼肌損傷時也可有大量肌紅蛋白釋放,，其不具有心肌特異性,。

        2．心肌損傷時心肌標志物的正確選擇：美國紐約心臟病協(xié)會的建議認為，肌紅蛋白是用于心肌損傷的最佳早期標志物,。由于其為小分子物質(zhì),，在急性心肌梗死（AMI）時可快速入血，故在AMI發(fā)生的1.5～6 h內(nèi),，通過動態(tài)檢測二次血清肌紅蛋白水平可早期診斷是否有急性心肌梗死發(fā)生,。如第二次檢測值明顯高于第一次檢測值，則具有極高的陽性預(yù)報價值,；如動態(tài)檢測二次測定值間無差異,，則具有100%的陰性預(yù)報價值，排除急性心肌梗死的可能性,。但應(yīng)注意的是,，嚴重休克,、嚴重的廣泛性創(chuàng)傷、終末期腎功能不全,、心肌炎,、急性感染、肌炎或肌病時肌紅蛋白均可能升高,。因而應(yīng)注意與急性心肌梗死進行鑒別診斷。由于肌紅蛋白的窗口時間最短,，僅為3～4d,，故在疾病發(fā)生后該指標不能用于回顧性分析。

        cTnI/cTnT被美國和歐洲心臟病協(xié)會一致評為是診斷急性心肌梗死的高特異性和高敏感性的確診標志物,。在心肌細胞損傷早期,，游離于胞漿內(nèi)的cTnI/cTnT快速釋放出來，血清/血漿中水平在4～6h升高,。隨著肌原纖維不斷崩解破壞,，以固定形式存在的cTn不斷釋放，血清/血漿中cTn水平在AMI發(fā)生后8～14 h達高峰,，1～2周后降至正常,。由于cTnI/cTnT具用心肌特異性，胸痛發(fā)生4h后的患者,，可直接采用cTnI/cTnT檢測,，其血清/血漿中水平升高具有診斷的特異性，AMI的早期診斷可為患者的治療贏得寶貴時間,。對于一直不能通過心電圖改變,，又能無臨床典型癥狀的微小心肌損傷患者，cTnI/cTnT的檢測是目前的最佳輔助診斷指標,。cTnI/cTnT除了用于AMI的早期診斷外,，尚可作為臨床溶栓治療后再灌注的監(jiān)測指標。但也有學者建議,，盡管溶栓治療后血漿中的cTnI/cTnT水平因再灌注達到一個新的高峰值,，但因其窗口時間較長，不利于區(qū)分損傷時的峰值與治療后的峰值,，故在溶栓治療前后選用CK-MB mass或肌紅蛋白的檢測作為判斷溶栓后治療效果的實驗室指標可能更佳,。只要在溶栓治療開始90 min后，CK-MB mass或肌紅蛋白值較治療前升高4倍以上,，提示治療有效,。因此，cTnI/cTnT在用于確定臨床診斷急性用心肌損傷的準確性,、對未及時應(yīng)診患者的后期回顧性診斷,、區(qū)別同時有著骨骼肌和心肌損傷時的心肌損傷程度,、溶栓治療再灌注的療效評估、心臟手術(shù)時對心肌損傷程度和修復(fù)的評估都是非常有用的,、全新的確診性指標,。CK-MB mass檢測的敏感性和特異性都大大高于CK-MB活性（activity），故當沒有開展cTnI或cTnT檢測時,，可用CK-MB mass協(xié)助臨床診斷,，其對于診斷急性冠脈綜合征和評價心肌損傷程度，以及在敏感性和特異性方面都接近肌鈣蛋白,。

        心力衰竭標志物的應(yīng)用

        各種心臟疾病最終均可發(fā)展到心力衰竭,。由于心力衰竭的發(fā)展比較緩慢，心臟是在各種病癥累積多年后,，才漸漸失去其泵血能力和各方面功能的減弱及下降,。而在心衰的早期，心臟功能的減退是依靠心臟所分泌的短肽激素來調(diào)節(jié)心臟的代償功能,，故在臨床上往往不易出現(xiàn)癥狀,。傳統(tǒng)診斷心衰的指標為心臟超聲診斷，以評價心臟左室的射血分數(shù)了解心臟功能,。近幾年,，由美國和歐洲心臟病協(xié)會推薦使用的B型尿鈉肽（B-type brain natriuretic peptide，B-BNP）,，是目前唯一一個最好的用于評價心力衰竭的實驗室檢測指標,，在歐洲心臟協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）2001年的心衰診斷指南中心,，已將其作為實驗室檢測項目中的唯一指標,。

        B型尿鈉肽又稱腦尿鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）,，是由心肌細胞合成的具有生物學活性的天然激素,，主要在心室表達，同時也存在于腦組織中,。當左心室功能不全時,，由于心肌擴張而快速合成釋放入血，有助于調(diào)節(jié)心臟功能,。心肌細胞所分泌的BNP先以108個氨基酸組成的前體形式存在,，當心肌細胞受到刺激時，在活化酶的作用下裂解為由76個氨基酸組成的無活性的直線多肽和32個氨基酸組成的活性環(huán)狀多肽,，釋放入血循環(huán),，分別被稱為NT-proBNP和BNP。

        NT-proBNP的生物學半衰期為60～120min，而BNP僅為20min,。B-BNP的釋放與心衰程度密切相關(guān),，心衰程度加重，B-BNP的釋放增加,。B-BNP的主要生物學作用是參與鈉調(diào)節(jié),，促進尿鈉排泄和利尿，擴張血管,，維持血壓的動態(tài)平衡,，同時拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使心輸出量增加。現(xiàn)已發(fā)表的研究資料顯示,，B-BNP水平與左心室射血分數(shù)有極好的負相關(guān)性,，認為B-BNP可作為左心室射血分數(shù)的替代檢測指標。

        現(xiàn)有不同公司的檢測方法問世,，主要分為檢測外周血中NT-proBNP水平，或檢測BNP水平,。無論是檢測NT-proBNP還是BNP,，在臨床應(yīng)用價值上都沒有太大差異。由于正常人血清/血漿B-BNP水平極低,，故B-BNP水平的升高具有極好的診斷價值,。B-BNP主要用于診斷心力衰竭、監(jiān)測病程進展,、對療效和預(yù)后進行評估,，同時用于AMI患者在治療后對其心室功能的恢復(fù)狀況進行評估。當治療有效時,，BNP水平可明顯下降,，BNP水平的持續(xù)升高或持續(xù)不降低，通常提示患者的心衰未得到糾正或正進一步加重,；在急診室對呼吸急促患者的鑒別診斷,，也可通過測定B-BNP水平準確篩選出非心衰患者引起的呼吸困難，由于其所具有的心肌特異性,，B-BNP水平測定就具有很高的陰性預(yù)測價值,；BNP在用于心臟外科手術(shù)患者的術(shù)前心臟功能評價，也是一項非常重要的指標,。國外許多研究也顯示,，B-BNP用于對高危人群的篩查，具有重要的指導(dǎo)意義,，如糖尿病,、遺傳性心臟病、高血壓、既往心梗,、風濕性心臟病已行換瓣手術(shù)患者,，都應(yīng)定期作B-BNP的檢測，及時了解心臟功能狀況,。還有研究提示,，B-BNP水平升高與高危患者的死亡率增加和再次住院治療的風險均呈高度相關(guān),，并認為B-BNP檢測值比左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,，LVEF）和VO2峰值更具有預(yù)測價值。由于B-BNP是目前唯一最好的評價心衰的實驗室檢測指標,，其檢測快速,、敏感、特異,，檢測該指標來幫助篩選是否需做超聲心動圖,，從衛(wèi)生經(jīng)濟學角度來講，也是一個最好的節(jié)約方案,。

        超敏CRP在冠心病危險因素評價的作用

        冠心病和動脈粥樣硬化是一類嚴重危害人類健康,、影響生活質(zhì)量的常見心血管疾病。隨著生活水平的提高,，其發(fā)生率也日趨增長,。對這類疾病進行早期預(yù)防和干預(yù)，是維護人類健康的一項重要任務(wù),，用于評價冠心病危險因素的指標很多,，除了臨床資料和遺傳資料以外,，尚有很多實驗室指標,，如載脂蛋白（apoprotein，APO）中的APO-A1,、APO-B,、HDL-C、VLDL-C,、LDL-C等,。近幾年，隨著檢測技術(shù)的發(fā)展,，一些新的檢測指標也用于臨床,，其中最具代表性的指標為超敏CRP(hs-CRP)。CRP由肝細胞合成（相對分子質(zhì)量為100000～144000）,，正常情況下在血清/血漿中含量極低,，而當炎癥或組織損傷時CRP含量可成倍增加，被臨床作為炎癥及感染的最佳實驗室指標。而hs-CRP水平用一般的免疫化學方法不能檢測到,，只能用超敏乳膠增強散射比濁法才能準確測定血漿中hs-CRP的濃度,。國外學者研究發(fā)現(xiàn)，健康人血清/血漿中hs-CRP水平小于0.55mg/L,，當有心血管疾病危險性者,，其hs-CRP水平往往大于2.1mg/L。因此,，歐美等發(fā)達國家已將hs-CRP作為預(yù)防心血管疾病的相對獨立的一個新的篩查指標,。大量的數(shù)據(jù)分析顯示，當hs-CRP低于2mg/L時,，發(fā)生心血管疾病的危險性很低,，而當hs-CRP大于2.1mg/L時，發(fā)生心血管疾病的危險性增加,。隨著hs-CRP水平的進一步升高,，發(fā)生冠脈綜合征或心肌梗死的危險因素顯著升高，如將hs-CRP與總膽固醇和HDL濃度的比率聯(lián)合應(yīng)用,，評價高危人群患冠心病的危險因素更具有客觀的應(yīng)用價值,。因此，hs-CRP主要用于冠心病危險因素的篩查,。目前國內(nèi)因受經(jīng)濟條件限制，尚不能作為常規(guī)項目,，但可用于高危人群的篩查,。但切記應(yīng)全面評價冠心病的危險因素，不能將危險因素當作診斷指標,，應(yīng)恰如其分地評價危險因素的臨床應(yīng)用價值,，才能有效地協(xié)助醫(yī)生預(yù)防冠心病的發(fā)生發(fā)展。

        結(jié)束語

        綜上所述,，新的心肌標志物的應(yīng)用為臨床治療提供了有力的實驗室保障,。但對這些新的心肌標志物特性的正確了解和掌握臨床應(yīng)用指標，只有正確分析各類心肌標志物檢測方法的靈敏度,、特異性與檢測結(jié)果的關(guān)系,，才能更好地為臨床治療提供可靠的實驗數(shù)據(jù)和咨詢，體現(xiàn)檢驗醫(yī)學在臨床醫(yī)學中的作用,，為保障人類健康作出貢獻,。

        來源：中華檢驗醫(yī)學網(wǎng)

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