癌癥已經(jīng)成為21世紀(jì)世界性的威脅人類健康與安全的頭號殺手,。2012年就有超過1200萬人被確認(rèn)為新的癌癥患者，超過800萬人因癌癥而死亡,。為了增加對癌癥發(fā)病機(jī)理的研究,，癌癥和腫瘤基因圖譜計劃（The Cancer Genome Atlas, TCGA）通過高通量測序方案對遺傳學(xué)，表觀遺傳學(xué)以及轉(zhuǎn)錄變化進(jìn)行了大規(guī)模研究,。然而,，盡管很多證據(jù)證明了很多基因組非編碼區(qū)同樣可以產(chǎn)生功能性的RNA，人們對此的關(guān)注焦點(diǎn)卻還是主要局限于蛋白編碼的基因上,。lncRNA是一類長度大于200個堿基的具有生物學(xué)功能的非編碼RNA，與編碼基因類似的是,，lncRNA可以以染色體重組（Chromatin reprogramming）,，增強(qiáng)子順式元件（cis regulation at enhancers）以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控（Post-trtanscriptional regulation）的方式,，廣泛的參與生物、發(fā)育以及病理過程,。

高通量測序技術(shù)的出現(xiàn)為系統(tǒng)性的尋找轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件起到了革命性的推動作用,。不僅如此，高通量測序還在錯綜復(fù)雜的天然基因組環(huán)境中鑒定lncRNA同樣提供了有效的幫助,。RNA-seq中比對到的數(shù)據(jù)經(jīng)過拼接已經(jīng)成功的鑒定到了多個新的與癌癥有關(guān)的lncRNA,。部分lncRNA被發(fā)現(xiàn)在很多腫瘤組織的發(fā)生、擴(kuò)展以及擴(kuò)散中存在反常的高表達(dá),。因此,，這些lncRNA也被認(rèn)為和癌變或者腫瘤的抑制存在一定的關(guān)聯(lián)，其表達(dá)水平的高低意味著預(yù)后的好壞,。正因?yàn)檫@些lncRNA在癌組織中的特殊特性,，其也被認(rèn)為是潛在的可以預(yù)兆組織癌變的生物標(biāo)志物。

很多疾病的產(chǎn)生都會伴隨著細(xì)胞或組織中某些生化指標(biāo)的改變,，如分子表達(dá)量的變化等,。那些可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官,、組織,、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)被稱為生物標(biāo)志物。對生物標(biāo)志物的開發(fā)與應(yīng)用在疾病診斷,、判斷疾病分期以及新藥的研發(fā)中起到了重要的作用,。2014年12月，國際著名癌癥期刊雜志Lancet Oncology（影響因子24.69）發(fā)表了一篇名為Nomination and validation of the long noncoding RNA SChLAP1 as a risk factor for metastatic prostate cancer progression: a multi-institutional high-throughput analysis的論文,。該論文中,，作者分析了1008個前列腺癌（Prostatic cancer）組織樣本，確認(rèn)了其中一個名為SChLAP1的lncRNA（圖1）,。該lncRNA特異的出現(xiàn)在前列腺癌細(xì)胞中,，并且由于在擴(kuò)散的前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)量遠(yuǎn)高于前期的前列腺癌細(xì)胞而受到關(guān)注。作者認(rèn)為該lncRNA在前列腺癌細(xì)胞中的特異表達(dá)可以作為一個有效的生物標(biāo)志物應(yīng)用于對前列腺癌的確認(rèn)以及術(shù)后觀察,。

HOTAIR同樣也是一個在癌癥研究中被認(rèn)為和癌癥的發(fā)生有密切關(guān)系的lncRNA,。該lncRNA首先被Gupta等人在擴(kuò)散的乳腺癌（Breast cancer）細(xì)胞中鑒定到。腫瘤中高表達(dá)的HOTAIR意味著癌癥的晚期以及死亡,。在乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)HOTAIR會改變H3K27的甲基化狀態(tài),，誘導(dǎo)癌細(xì)胞更具有擴(kuò)散能力。然而,，有趣的是,，另一個乳腺癌抑制因子BRCA1可以通過競爭性的結(jié)合PRC2的EZH2亞基從而抑制HOTAIR對PRC2的依賴性，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的發(fā)展。

HOTAIR作為一個致癌因子,，同樣在肝癌細(xì)胞（Hepatocellular carcinoma）等癌組織中存在,。HOTAIR在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)往往意味著癌癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險增大以及肝臟切除的可能性增加以及癌細(xì)胞向淋巴結(jié)（Lymph node）轉(zhuǎn)移。因此,，可以認(rèn)為HOTAIR的高表達(dá)對于很多癌癥治療而言是一個負(fù)面的生物標(biāo)記物,，這些癌癥包括了胰腺癌（Pancreatic cancer）、肺癌（Lung cancer）,、食道癌（Esophageal carcinoma）,、宮頸癌（Cervical cancer）以及結(jié)腸癌（Colon cancer）。針對大量消化道惡性癌癥存活病人的分析發(fā)現(xiàn),，HOTAIR是一個在癌癥診斷和預(yù)后檢測中非?？煽康纳飿?biāo)志物。

lncRNA作為一類新鑒定到的RNA分子,，作為生物標(biāo)志物的應(yīng)用遠(yuǎn)不止于此,。目前，已有大量的lncRNA被鑒定為癌癥的生物標(biāo)志物（表一）,。Kiyer等更是在對7256個腫瘤樣本,、正常組織樣本以及細(xì)胞系總共43Tb數(shù)據(jù)量的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，有7%（大約3900個）的lncRNA與疾病相關(guān)的SNPs重疊,。通過對全部lncRNA的非參數(shù)差異表達(dá)分析（non-parametric differential expression testing）,，作者認(rèn)定了7942個與癌癥有關(guān)的lncRNA，并且認(rèn)為有可能能夠成為特定癌組織的生物標(biāo)志物（圖2）,。該成果被發(fā)表在了2014年6月的Nature Genetics（影響因子29.352）上,。

圖2：癌癥有關(guān)lncRNA的探索

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