KATP通道：缺血性心臟病治療的新靶點

　　山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張薇教授指出，ATP敏感型鉀（KATP）通道是將細胞膜電活動與細胞代謝聯(lián)系在一起的重要通道,，其開啟和關(guān)閉與多種組織功能密切相關(guān),，已成為高血壓、心絞痛,、糖尿病及缺血性腦損傷等的治療靶點,。細胞膜上KATP通道開放可降低血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2 濃度，擴張不同管腔直徑的冠狀動脈,，增加冠狀動脈血流量,。特別是其能影響T型Ca通道，對微血管擴張作用逐級增強,，而微血管上主要為T型Ca通道,。線粒體上KATP通道開放可發(fā)揮缺血預(yù)適應(yīng)作用，抑制心肌細胞凋亡和死亡,，有明確的心肌保護作用,。

　　冠狀動脈慢血流和無復(fù)流的重要原因是微循環(huán)功能障礙，而KATP通道受抑制是微血管病變的重要機制之一,。Chen JW等研究發(fā)現(xiàn),，尼可地爾可有效緩解微血管性心絞痛。Kawai Y等研究表明,，尼可地爾可顯著減少PCI術(shù)后慢血流現(xiàn)象,。基礎(chǔ)研究顯示,，尼可地爾可抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡及缺血導(dǎo)致的心肌細胞死亡,。IONA研究和JCAD研究均表明尼可地爾具有改善預(yù)后作用。OACIS研究發(fā)現(xiàn),，尼可地爾顯著降低PCI術(shù)后死亡風(fēng)險達50%,。在缺血性心臟病（IHD）管理中,，不僅要關(guān)注冠狀動脈,，還要關(guān)注微血管；不僅關(guān)注血管,，還要關(guān)注心肌,。而尼可地爾作為KATP通道開放劑，治療IHD獲得了改善癥狀和預(yù)后的雙重效果,。

　　尼可地爾臨床研究回顧

　　南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院吳平生教授介紹了尼可地爾的IONA,、JCAD和OACIS研究。IONA研究發(fā)現(xiàn),，尼可地爾20 mg bid可顯著降低穩(wěn)定性心絞痛患者包括冠心病死亡,、非致死性心肌梗死（MI）等主要復(fù)合終點及所有心血管事件發(fā)生率?；谠撗芯?，2006 ESC穩(wěn)定性心絞痛指南指出,，尼可地爾除有抗心絞痛作用外，也有心臟保護作用,；2013 ESC穩(wěn)定性冠心病指南推薦尼可地爾可用于心絞痛的長期治療與預(yù)防,。JCAD研究顯示亞洲人群中使用尼可地爾15 mg/d治療，冠心病患者全因死亡率顯著降低,。而該研究使得2011日本MI二級預(yù)防指南將尼可地爾作為二級預(yù)防Ⅰ類推薦用藥,，與阿司匹林、他汀及ACEI地位等同,。OACIS研究評估接受PCI治療的AMI患者出院后口服尼可地爾對死亡率影響,，顯示尼可地爾治療組全因死亡率顯著降低49%。

　　吳教授總結(jié),，IONA,、JCAD和OACIS 是尼可地爾三項重要的以心血管事件為終點的大型臨床研究；覆蓋冠心病的主要臨床類型,，包括：穩(wěn)定性冠心病,、不穩(wěn)定性冠心病如急性冠狀動脈綜合征及AMI患者PCI術(shù)后。三項研究一致性證實了尼可地爾的心臟保護作用及心血管獲益,，對尼可地爾臨床使用具有重要指導(dǎo)意義,，并為其今后的臨床研究奠定基礎(chǔ)。

　　尼可地爾中國研究擷英

　　河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院崔煒教授指出,，尼可地爾是目前唯一一種臨床上作用于冠心病患者的KATP通道開放劑,。眾多研究表明，血管再通前靜脈和/或冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用尼可地爾可降低圍術(shù)期心肌損傷發(fā)生率,。而擇期PCI術(shù)前單次口服尼可地爾是否降低圍術(shù)期心肌損傷發(fā)生率尚不清楚,。因此，崔教授團隊針對該問題開展了研究,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)擇期PCI術(shù)前2小時單次口服尼可地爾20 mg可降低圍術(shù)期心肌損傷發(fā)生率,，表現(xiàn)出顯著的心肌保護效果。

　　名家答疑

　　1. 尼可地爾是否和硝酸酯類藥物一樣存在耐藥問題,？尼可地爾有無竊血現(xiàn)象,？

　　吳平生教授：硝酸酯類藥物耐藥問題主要是由于其促使NO釋放，但不能持續(xù)促使NO釋放,，否則血管將無反應(yīng),，即出現(xiàn)耐藥。尼可地爾有3個作用：KATP通道開放,、類硝酸酯作用及直接刺激cGMP增加,。類硝酸酯作用可促使NO釋放，可能引起耐藥；但KATP通道開放和直接刺激cGMP增加不會引起耐藥,，且類硝酸酯作用和硝酸酯類藥物相比的耐藥性明顯很低,，因此，尼可地爾不會引起耐藥,。

　　關(guān)于竊血現(xiàn)象,，大家可能會想到雙嘧達莫,，其可很好地擴張血管,，但擴張正常動脈血管作用優(yōu)于狹窄血管。尼可地爾有對比病變血管與正常血管的在體和離體試驗,，證明其既可擴張正常血管,，也能擴張病變血管，且擴張病變血管更明顯,，不會產(chǎn)生竊血現(xiàn)象,。

　　2. 尼可地爾用于PCI術(shù)中無血流或慢血流有無相關(guān)臨床證據(jù)？

　　崔煒教授：在STEMI患者及擇期PCI患者中,，國外均有冠狀動脈內(nèi)尼可地爾注射減輕或防止無復(fù)流相關(guān)試驗,。但國內(nèi)尚無尼可地爾靜脈制劑，僅有口服制劑,，這也是我們開展上述研究的原因,。

　　3. 尼可地爾在有低血壓心絞痛患者中如何應(yīng)用？對血壓影響如何,？是否可以和硝酸酯類藥物如地爾硫卓合用,？

　　張薇教授：目前推薦的尼可地爾口服劑量5 mg tid在亞洲人群中對血液動力學(xué)沒有影響。其優(yōu)勢即為在治療劑量內(nèi)對心率和血壓無影響,。尼可地爾可以與硝酸酯類合用,，我們這樣用過。尼可地爾和硝酸酯類無交叉耐藥,。臨床中常見一種情況,，即患者使用硝酸酯類24小時以上，需要此類藥物的一個空白期,，否則不但無作用,，反而有害，如果患者夜間發(fā)作心絞痛,，可能夜間予以靜脈使用硝酸酯類,，白天停6~8小時，換用尼可地爾5 mg tid,，再在心絞痛高發(fā)時靜脈使用硝酸酯類,。這樣既保證了硝酸酯類的空白期，又發(fā)揮了尼可地爾的作用。兩藥同時使用是可以的,，其作用靶點不同,，藥物相互作用也較小。

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