來自美國的 Valsangkar 教授等總結(jié)了近十年胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）在手術(shù),、生物標(biāo)記物,、基因突變和治療方面的進展，該綜述發(fā)表在 Surgery 上,。

胃腸道間質(zhì)瘤產(chǎn)生于卡哈爾間（Cajal）質(zhì)細胞或共同的前體細胞,，兩者均表達 III 型酪氨酸激酶受體。酪氨酸激酶受體 c-KIT（CD117）或相關(guān)的酪氨酸激酶受體的突變導(dǎo)致細胞生長失控和間質(zhì)瘤形成,。胃腸道間質(zhì)瘤屬于非上皮,、間葉細胞腫瘤。是最常見的腹部軟組織惡性腫瘤,。

發(fā)病率和病理分型

在美國,，胃腸道間質(zhì)瘤年發(fā)病率估計在每百萬 3~7 人之間。歐洲,、韓國和香港報道的更高些,，為每百萬 15~20 人。由于發(fā)病率數(shù)據(jù)是從腫瘤登記的大數(shù)據(jù)中提取的,，而其中不記錄良性腫瘤,，通常假設(shè)胃腸道間質(zhì)瘤的真實發(fā)病率可能更高。

胃腸道間質(zhì)瘤診斷的新發(fā)病例自 1998 年以后成倍增加,。這是由于其可靠的生物標(biāo)志物 c-KIT 和血小板源性生長因子受體 α 多肽的發(fā)現(xiàn),。回顧監(jiān)測,、流行病學(xué)與最終結(jié)果（SEER）的數(shù)據(jù)揭示了間葉細胞腫瘤中被歸類為胃腸道間質(zhì)瘤的比例正逐步增加,。

胃腸道間質(zhì)瘤最常見于胃（50%~60%）、其次是小腸（30%~35%）,、結(jié)腸和直腸（5%）,、食道（<1%），以及少部分消化道外（腸系膜,，大網(wǎng)膜和腹膜后,；<5%）。平均診斷年齡為 63 歲,。未滿 20 歲的患者不到 1%,。家族性癥狀如 Carney 三聯(lián)征、家族性胃腸道間質(zhì)瘤癥狀或胃腸道間質(zhì)瘤相關(guān)的神經(jīng)纖維瘤病類型,，通常在 20 歲以內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤,。

盡管間葉細胞腫瘤罕見，有明確分子特性定義的間葉細胞腫瘤類型不斷增加,。通常被分為胃腸道間質(zhì)瘤,、平滑肌瘤（良性平滑肌瘤或惡性平滑肌肉瘤）和神經(jīng)鞘瘤。間葉細胞腫瘤的分類涉及消化道和周圍軟組織,，現(xiàn)在還包括胃腸道間質(zhì)瘤,、炎性纖維性息肉,、硬纖維瘤、滑膜肉瘤,、炎性肌纖維母細胞瘤和透明細胞肉瘤,。然而，胃腸道間質(zhì)瘤仍然是影響消化道的最常見的間葉細胞腫瘤,。胃腸道間質(zhì)瘤為 c-KIT 和 PDGFRA 相關(guān)的間葉細胞腫瘤,。

胃腸道間質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)、診斷和影像

在很多患者中,，胃腸道間質(zhì)瘤的早期表現(xiàn)可以是非特異性的,，如模糊的腹部不適和腹脹。

高達 25% 的病人是行影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的,，如腎絞痛或損傷,。癥狀與腫瘤大小相關(guān)。由于胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生于粘膜下且不表現(xiàn)出局部浸潤,，其與粘膜層腫瘤相比在引起出血或梗阻癥狀前能長得更大,。文獻報道的平均直徑在 10~13 cm，且大于 5 cm 的胃腸道間質(zhì)瘤更可能引起癥狀,。

胃腸道間質(zhì)瘤最常表現(xiàn)出的癥狀是消化道出血,，腹部疼痛或類似于潰瘍的癥狀。消化道出血的程度可以從隱性慢性出血導(dǎo)致的貧血到危及生命的黑便或嘔血,。有時胃腸道間質(zhì)瘤也可表現(xiàn)為可捫及的腫塊,、腸梗阻或少數(shù)因巨大腫瘤腹腔內(nèi)游離破裂的急性腹腔積血。

1. 關(guān)于大小和癥狀

近期有報導(dǎo)發(fā)現(xiàn)一類小胃腸道間質(zhì)瘤,。這些定義為直徑小于 1 cm 的腫瘤首先在日本被報導(dǎo),，在高達 35% 的中老年尸檢中被附帶發(fā)現(xiàn)。這些微小腫瘤與臨床發(fā)現(xiàn)的胃腸道間質(zhì)瘤有同樣的 KIT 或 PDGFRA 突變,。由于其發(fā)病率更高，微小間質(zhì)瘤被認為是胃腸道間質(zhì)瘤的前體病變,。然而,，目前分子改變或二次打擊是否導(dǎo)致腫瘤變大、惡性程度升高仍是未知的?，F(xiàn)在微小胃腸道間質(zhì)瘤是否需要影像學(xué)隨訪或預(yù)防性切除的標(biāo)準(zhǔn)仍有待確定,。

2. 腫瘤部位

腫瘤解剖部位也與腫瘤病理學(xué)和預(yù)后變化相關(guān)。食管和胃間質(zhì)瘤與小腸間質(zhì)瘤相比,，在被發(fā)現(xiàn)時大小通常較小且平均有絲分裂數(shù)更小,。他們通常也有更好的總生存率。然而,，小腸間質(zhì)瘤也許對伊馬替尼反應(yīng)更好,。

大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤在腹腔內(nèi),。先前的研究證明，在發(fā)現(xiàn)時,，有 50% 的患者已經(jīng)有轉(zhuǎn)移,。肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位，但很少侵犯區(qū)域淋巴結(jié)或腹腔外器官,。切除標(biāo)本的病理淋巴結(jié)受累通常被認為是種植性轉(zhuǎn)移而不是真的淋巴結(jié)播散,。行切除手術(shù)的原發(fā)性胃腸道間質(zhì)瘤患者總復(fù)發(fā)風(fēng)險約為 30%。無復(fù)發(fā)生存率在 R0 和 R1 切除間無差異,。中位復(fù)發(fā)時間為 12~16 個月,。80
% 的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在術(shù)后兩年內(nèi)。然而,，術(shù)中腫瘤破裂或腹腔內(nèi)出血顯著降低了無瘤生存時間,。

3. 影像學(xué)診斷效果

診斷的主要形式通常是 CT，磁共振也可以使用,。胃腸道間質(zhì)瘤于粘膜下層內(nèi)生性生長,，使其與其他上皮性腫瘤相比，在影像學(xué)上更難分辨大小和程度,。如前所述,，胃腸道間質(zhì)瘤可被高分辨率三期 CT 視為常發(fā)生于胃或小腸的富血供、不規(guī)則的異型性腫塊,。同其他前腸腫瘤一樣,，三期 CT（口服和靜脈造影，動脈和靜脈期）可以更好的了解這些腫瘤血管的性質(zhì)和程度,。由于大部分轉(zhuǎn)移在腹腔內(nèi),，腹部 CT 掃描足以捕捉大部分的轉(zhuǎn)移性病灶。由于在粘膜下生長,，直視下上消化道內(nèi)鏡具有挑戰(zhàn)性且無法準(zhǔn)確定位活檢標(biāo)本,。

造影后，如果高度懷疑是間葉細胞腫瘤且可以切除,，術(shù)前活檢很大程度上是不必要的,。然而，在明顯轉(zhuǎn)移的病例或手術(shù)切除邊緣,，組織活檢是定位特定突變和系統(tǒng)分子治療的關(guān)鍵,。在許多醫(yī)療中心，超聲內(nèi)鏡活檢比經(jīng)皮 CT 引導(dǎo)活檢更多,。對于組織活檢,，也可以考慮腹腔鏡檢查。獲得的組織可以用于免疫組化和有絲分裂計數(shù)分析,。細針穿刺也可以用于細胞學(xué)和組織學(xué)檢查,。后續(xù)免疫組化染色可用 KIT,、PDGFRA、CDKN2A,、PI3K 和 DOG1 標(biāo)記,。

4. 影像學(xué)檢查用于療效評定

用于評估胃腸道間質(zhì)瘤分期和療效的最常用的兩種影像學(xué)檢查為對比增強 CT 和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。PET 可用于最初的評估和疾病進展趨勢分析,。標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）和最大 SUV 使 PET 掃描能夠定量腫瘤隨時間代謝的趨勢,，而且可以同時比較同一腫瘤兩個不同部位。胃腸道間質(zhì)瘤對伊馬替尼的反應(yīng)最早可以在治療 1 周后在 PET 掃描上看到,。

由于代謝反應(yīng)先于解剖反應(yīng),。具體而言，PET 掃描可以先于常規(guī)三期 CT 腹部和盆腔掃描幾個月發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性分子治療的反應(yīng),。以往研究顯示轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤經(jīng)伊馬替尼治療后代謝減少超過 25%,。另外，腫瘤表現(xiàn)出最大 SUV 減小 25% 以內(nèi)被認為是有局部代謝改變,。PET 掃描可以補充 CT 掃描模糊之處,。

例如，肝轉(zhuǎn)移灶在 CT 掃描呈現(xiàn)等密度而在疾病評估時被遺漏,，PET 掃描則能看到,。雖然 PET 在這方面的作用仍然是前瞻性檢驗，它在提供腫瘤功能相關(guān)信息方面也有幫助,。另一種 PET 掃描可能有幫助的情況是在新輔助化療中對早期反應(yīng)的評估（通過代謝活動降低證明）,，可能會改行手術(shù)而不是繼續(xù)系統(tǒng)性分子治療。

酪氨酸激酶受體突變和胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病機理

胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病機理主要為兩個突變：KIT 基因（及其相關(guān)酪氨酸激酶 KIT 受體的過表達）和 PDGFRA 基因,。胃腸道間質(zhì)瘤患者有 80-85% 表現(xiàn)為 KIT 或 PDGFRA 突變陽性,。后者是跨膜酪氨酸激酶受體，被認為傳導(dǎo)下游多種信號通路包括 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK/STAT3 最終導(dǎo)致細胞增殖,、血管生成和抗凋亡,。所有這些途徑被認為在胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。值得注意的是,，KIT 和 PDGFRA 的突變是相互獨立的,，患者不會同時陽性。

C-KIT 突變通常發(fā)現(xiàn)于外顯子 9,、11、13 或 17,。胃腸道間質(zhì)瘤的細胞形態(tài)包括紡錘形為主（70%）和上皮樣外觀（20%）,。KIT 陽性的胃腸道間質(zhì)瘤通常表現(xiàn)為梭型細胞形態(tài)，而 KIT 陰性的胃腸道間質(zhì)瘤有 PDGFRA 突變可以是上皮樣或混合型,。家族性胃腸道間質(zhì)瘤最常見的是 c-KIT 外顯子 11 突變,。

基因芯片分析得到了更多的胃腸道間質(zhì)瘤標(biāo)記,，最顯著的是 DOG1、FLJ10261 基因,，其廣泛表達于所有突變類型的胃腸道間質(zhì)瘤中,。在免疫細胞化學(xué)中，DOG1 與鈣離子門控蛋白 anoctinin-1 的表達有關(guān),。其在 97% 的胃腸道間質(zhì)瘤中為陽性,，與 c-KIT 一起在檢測胃腸道間質(zhì)瘤的敏感性可達 100%。

DOG1 突變的意義和臨床應(yīng)用包括：DOG1 抗體比 KIT 抗體更敏感,，尤其是在檢測胃間質(zhì)瘤和 PDGFRA 突變的間質(zhì)瘤,。DOG1 免疫反應(yīng)未見于其他間葉細胞腫瘤，使其對胃腸道間質(zhì)瘤高度特異,。這些數(shù)據(jù)使得許多醫(yī)療中心將 DOG1 作為診斷胃腸道間質(zhì)瘤的關(guān)鍵生物標(biāo)志物,。在廣泛使用 DOG1 作為診斷前應(yīng)確定其在其他肉瘤中的免疫反應(yīng)。

胃腸道間質(zhì)瘤的治療

1. 局限性病灶手術(shù)切除

在發(fā)現(xiàn) c-KIT 和 PDGFRA 突變以前,，手術(shù)切除是唯一可能治愈胃腸道間質(zhì)瘤的方式,。不到一半的患者因轉(zhuǎn)移灶的存在，僅行原發(fā)灶切除,?；仡櫡治?200 例手術(shù)切除病例，DeMatteo 等大仙 46% 的患者僅有原發(fā)病灶,，47% 有轉(zhuǎn)移,，7% 表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)。僅有 33% 病人行 R0 切除,。當(dāng)原發(fā)腫瘤被切除后,，腫瘤大小是一個影響預(yù)后的因素。此外,，對于原發(fā)灶行 R0 切除的無轉(zhuǎn)移病人,，局部復(fù)發(fā)率為 35%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)到肝的有 44%,，總體而言,，5 年生存率僅為 54%。

2. 過去腹腔鏡手術(shù)治療胃間質(zhì)瘤僅行楔形切除

這項技術(shù)從腫瘤學(xué)角度是安全可行的,。更先進的腹腔鏡技術(shù)一直在發(fā)展,。近期一項研究比較了 78 例病人行腹腔鏡胃楔形切除，胃大部切除術(shù)和腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)（LECS）,。在雙鏡聯(lián)合手術(shù)中,，內(nèi)鏡用于剝離胃腔內(nèi)腫瘤粘膜。在此研究中，所有術(shù)式均行腫瘤充分切除,，對于小于 5 cm 的胃間質(zhì)瘤行腹腔鏡楔形切除是安全有效的,。

3. 酪氨酸激酶抑制劑用于治療胃腸道間質(zhì)瘤

在伊馬替尼問世之前，人們認為胃腸道間質(zhì)瘤是耐藥的,，因為非靶向的傳統(tǒng)化療藥物是無效的,。1999 年首次報導(dǎo)胃腸道間質(zhì)瘤表達 KIT 之后情況有所改變。此后不久,，諾華公司推出了甲磺酸伊馬替尼用于治療慢性骨髓性白血病,。伊馬替尼能夠抑制慢性骨髓性白血病發(fā)病過程中 Bcr-Abl 激酶。由于 KIT 和 Bcr-Abl 信號之間的相似性而有了伊馬替尼用于胃腸道間質(zhì)瘤晚期病人的 1 期臨床試驗并產(chǎn)生了效果,。

4. 伊馬替尼用于治療轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤

伊馬替尼已經(jīng)在小型 1 期 2 期臨床試驗和至少兩個多中心前瞻性隨機對照 3 期試驗中被證明對轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤有效,。需要注意的是，伊馬替尼是細胞色素 P450 系統(tǒng)抑制劑,。因此,，伊馬替尼能和許多藥物相互作用，包括華法林,。此外,，有些藥物可能影響伊馬替尼的代謝，可能導(dǎo)致臨床效果降低,。這類藥物包括苯妥英鈉,、利福平和金絲桃草。

治療要點總結(jié)

1．腫瘤大體切緣陰性（無論 R0/R1）的胃腸道間質(zhì)瘤患者最有機會長期生存,。

2．腹腔鏡切除術(shù)和腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率與開腹手術(shù)相當(dāng),。

3．轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤。

a. 一線治療藥為伊馬替尼 400 或 800 毫克每天,；b.KIT 外顯子 9 突變陽性患者可用伊馬替尼起始劑量 800 毫克每天,；c. 用藥中斷會導(dǎo)致生存期減少，伊馬替尼應(yīng)持續(xù)應(yīng)用至疾病進展或手術(shù)切除,。

4．胃腸道間質(zhì)瘤輔助化療

a. 胃腸道間質(zhì)瘤患者行 R0 或 R1 切除后應(yīng)用伊馬替尼能提高生存時間,；b. 突變分析顯示外顯子 11 缺失的患者預(yù)后最好。

5．胃腸道間質(zhì)瘤耐藥

a. 二線治療藥：舒尼替尼,，一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑,，在野生型胃腸道間質(zhì)瘤及 KIT 外顯子 9 突變病人中預(yù)后最好；b. 三線治療藥：瑞格菲尼 160 毫克每天用于二線治療藥如舒尼替尼治療腫瘤進展的患者,。

6．新輔助治療用于有切除可能的胃腸道間質(zhì)瘤

a. 術(shù)前應(yīng)用伊馬替尼 8-10 周能增加手術(shù)切除可能性及長期生存時間,。

胃腸道間質(zhì)瘤的分子鑒別顯著提高了診斷的準(zhǔn)確性。雖然手術(shù)治療是目前唯一潛在的治愈方法,，在過去十年中,，持續(xù)應(yīng)用伊馬替尼和舒尼替尼已顯著降低本病死亡率并延長患者生存期,。

轉(zhuǎn)移灶的完整切除也提高了長期生存的可能性。突變表型鑒定持續(xù)提高胃腸道間質(zhì)瘤患者預(yù)后,。同時,，更加深入的大型前瞻性隨機試驗也在開展，以確定這種疾病更好的個體化治療方法,。

編輯：程培訓(xùn)

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