二葉式主動(dòng)脈瓣（bicuspid aortic valve,，BAV）是一種非常常見(jiàn)的先天性心臟病,，可導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣重度狹窄或關(guān)閉不全，增加感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn),，常合并主動(dòng)脈疾病如升主動(dòng)脈擴(kuò)張,、主動(dòng)脈瘤和夾層等。隨著影像學(xué),、外科手術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管介入治療的不斷發(fā)展,，BAV的診治也取得了重大突破,，尤其在將導(dǎo)管介入治療方面。本文重點(diǎn)闡述經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement,，TAVR）治療BAV狹窄的現(xiàn)狀及展望,。

　　一、二葉式主動(dòng)脈瓣的特點(diǎn)

　　BAV的患病率高,，約為1%,，是最常見(jiàn)的先天性心臟病，男女比例為2~3:11,。在一項(xiàng)21417例尸檢研究中,，共有293例確診患有BAV，發(fā)病率1.37%2,。上海中山醫(yī)院對(duì)287556例患者進(jìn)行心超檢查,，發(fā)現(xiàn)2430例患者是BAV，發(fā)病率為0.85%3,。在某些特定的患者人群中,，BAV發(fā)病率明顯高于普通人群，超過(guò)50%的主動(dòng)脈縮窄患者及30%的女性Turner綜合征患者合并BAV1,。部分BAV為遺傳性疾病,，遺傳方式為不完全外顯的常染色體顯性遺傳，且具有基因多態(tài)性4,。DiGeorge綜合征和腭心面綜合征的患者中,，有染色體22q11.2缺失者，常伴發(fā)BAV,。導(dǎo)致BAV進(jìn)展的特殊基因位點(diǎn)或結(jié)構(gòu)蛋白等尚未明確,，eNOS、NKX2.5和 NOTCH信號(hào)系統(tǒng)可能參與了BAV的發(fā)生發(fā)展5,。

　　BAV解剖變化較多,，包括脊數(shù)目不同（無(wú)脊、1或2道脊）,、瓣葉融合方式不同,、瓣葉融合程度不同（部分或完全融合）等6。臨床上,，根據(jù)脊的數(shù)目,，可將BAV分為type0（無(wú)脊）、type1（1道脊）及type2（2道脊）,。任何兩個(gè)瓣葉均可發(fā)生融合,，左冠瓣和右冠瓣融合最常見(jiàn)（70%-86%），其次是右冠瓣與無(wú)冠瓣融合（12%）,，左冠瓣與無(wú)冠瓣融合者很少（3%）7,。BAV的瓣葉融合方式可預(yù)測(cè)臨床預(yù)后,，與左冠瓣和右冠瓣融合相比，右冠瓣與無(wú)冠瓣融合導(dǎo)致的主動(dòng)脈瓣狹窄或反流進(jìn)展更快8,。

　　BAV狹窄的典型病理改變包括：瓣葉的鈣化嚴(yán)重而不均勻,；瓣葉大小不對(duì)稱(chēng)、高度不一致,；瓣環(huán)多為橢圓型,，完全失去了3葉式主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)的類(lèi)圓形外觀；常合并有升主動(dòng)脈疾病,，如升主動(dòng)脈擴(kuò)張,、主動(dòng)脈瘤和夾層等。這些因素都給BAV的診治尤其是經(jīng)導(dǎo)管介入治療增加了手術(shù)操作難度和并發(fā)癥發(fā)生的概率,。

　　二,、二葉式主動(dòng)脈瓣診治的最新指南推薦

　　經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）是早期診斷BAV及其伴隨主動(dòng)脈疾病的主要手段，在TTE評(píng)估升主動(dòng)脈困難的情況下,，可采用CT或MRI來(lái)綜合評(píng)估,，若CT或MRI有禁忌時(shí)則采用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖來(lái)評(píng)估9。

　　目前尚無(wú)確切有效的藥物能夠治療BAV狹窄及伴發(fā)的主動(dòng)脈病變,，傳統(tǒng)的治療手段仍是外科手術(shù),。對(duì)于有臨床癥狀、合并主動(dòng)脈瓣重度狹窄或關(guān)閉不全,、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低中危的BAV患者,，外科手術(shù)是該類(lèi)患者的首選治療方案,，主要的術(shù)式包括換瓣手術(shù),、ROSS手術(shù)、以及部分主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的修復(fù)手術(shù)等,。部分患者行主動(dòng)脈瓣換瓣手術(shù)時(shí),，需同時(shí)行升主動(dòng)脈置換,，尤其升主動(dòng)脈直徑＞4.5 cm或主動(dòng)脈直徑增加速度每年≥0.5 cm的患者9, 10。

　　部分鈣化不明顯的BAV重度狹窄的患者,，可考慮單純的主動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張,，但需要注意的是，相當(dāng)一部分經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的BAV患者仍會(huì)再次出現(xiàn)狹窄,，需要進(jìn)一步干預(yù)9。

　　經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）是近年來(lái)心血管介入治療領(lǐng)域里程碑式的進(jìn)展,，PARTNER系列研究和CoreValve US Pivotal研究均證實(shí)了TAVR在外科手術(shù)禁忌或高危重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者中的安全性和有效性11-14,。因此，歐美心臟瓣膜病管理指南均推薦外科手術(shù)禁忌或高危,、預(yù)期壽命超過(guò)12個(gè)月的癥狀性主動(dòng)脈瓣重度狹窄患者作為T(mén)AVR的適應(yīng)證9, 15,。但是在這些研究中,，BAV患者均被排除在外，指南也將BAV列為目前TAVR治療的相對(duì)禁忌癥15,。但在實(shí)際的臨床工作當(dāng)中,，因BAV重度狹窄而需要接受TAVR治療的患者數(shù)量眾多，因此,，剖析BAV重度狹窄患者TAVR治療過(guò)程中存在的問(wèn)題,，并找到合理的解決方法至關(guān)重要。

　　三,、TAVR治療BAV重度狹窄可能存在的問(wèn)題

　　對(duì)于應(yīng)用TAVR治療BAV重度狹窄,，許多研究者和臨床醫(yī)生存在著多種顧慮，主要有以下幾個(gè)方面：

　　第一,、自身的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)：BAV的瓣環(huán)非圓形,、不對(duì)稱(chēng)、鈣化重而不均勻等解剖學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)致置入的瓣膜難以充分?jǐn)U展并完全貼壁,，可導(dǎo)致TAVR術(shù)后主動(dòng)脈瓣周漏16, 17,；干擾術(shù)前對(duì)患者瓣膜、瓣環(huán)等評(píng)估的準(zhǔn)確性,，影響瓣膜選擇和置入深度的估計(jì),，增加人工瓣膜置入后移位的可能性，有報(bào)道顯示BAV患者TAVR術(shù)后瓣膜移位的概率高達(dá)9.3%18,，這進(jìn)一步增加了術(shù)后瓣周漏的風(fēng)險(xiǎn)19, 20,。同時(shí)，研究表明,，三葉式主動(dòng)脈瓣（tricuspid aortic valve,，TAV）重度狹窄患者TAVR術(shù)后的主動(dòng)脈瓣周漏程度與患者預(yù)后密切相關(guān)21。但是,，BAV重度狹窄患者術(shù)前合并主動(dòng)脈瓣反流的比例高,，患者對(duì)術(shù)后瓣周漏的耐受程度可能與TAV患者不同，因此術(shù)后瓣周漏程度及其類(lèi)型對(duì)BAV狹窄患者預(yù)后的影響仍不明確,。另外,，BAV的兩個(gè)瓣膜多不等大，被置入的瓣膜擠壓后,，較大的自身瓣膜可能遮擋冠狀動(dòng)脈開(kāi)口,，造成冠狀動(dòng)脈堵塞22。

　　第二,、合并的升主動(dòng)脈病變：既往研究發(fā)現(xiàn)BAV與升主動(dòng)脈擴(kuò)張,、升主動(dòng)脈病變之間有密切的聯(lián)系，而且這些病人可能較早出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層及破裂23，因此BAV患者接受TAVR治療可能存在更大的風(fēng)險(xiǎn),。同時(shí)TAVR并不能直接解決BAV患者可能并存的升主動(dòng)脈病變,，TAVR治療后對(duì)其升主動(dòng)脈病變會(huì)帶來(lái)不良影響亦或改善作用亦不明確。

　　第三,、目前的瓣膜設(shè)計(jì)：市場(chǎng)上的人工瓣膜是主要針對(duì)正常的TAV設(shè)計(jì)研發(fā)的,，BAV的解剖結(jié)構(gòu)不同于正常的TAV，因而存在人工瓣膜與BAV無(wú)法良好匹配的問(wèn)題24, 25,。BAV不對(duì)稱(chēng)的結(jié)構(gòu)可能會(huì)使人工瓣膜承受不均的張力和徑向作用力,，導(dǎo)致植入的瓣膜無(wú)法按照其原有的形狀進(jìn)行充分的擴(kuò)張或者膨脹，瓣膜發(fā)生變形,，從而影響瓣葉的開(kāi)放與閉合以及血流動(dòng)力學(xué),，最終影響瓣膜的使用期限以及TAVR手術(shù)的長(zhǎng)期療效。

　　四,、TAVR治療BAV重度狹窄的相關(guān)臨床研究

　　目前關(guān)于TAVR治療BAV重度狹窄的研究較少,，考慮到BAV特殊的解剖結(jié)構(gòu)和術(shù)后可能的并發(fā)癥，到目前為止關(guān)于TAVR的隨機(jī)對(duì)照研究都將BAV排除在外,。但是,，臨床實(shí)際中BAV重度狹窄的患者不在少數(shù)，尤其在我國(guó)TAVR手術(shù)中BAV患者的比例在30~50%左右,，因此,，許多國(guó)外以及我國(guó)有經(jīng)驗(yàn)的中心已對(duì)BAV重度狹窄患者中開(kāi)展TAVR手術(shù)，累計(jì)了一定的經(jīng)驗(yàn),。

　　Costopoulos C26等從2007年到2012年納入接受TAVR治療的21例BAV患者和447例TAV患者,，首次比較了TAVR治療BAV和TAV重度狹窄的手術(shù)及臨床結(jié)果。與TAV組相比較,，BAV組患者更年輕（76.7±7.1 vs 79.8±7.4歲,，p=0.06），主動(dòng)脈瓣環(huán)更大（25.0±1.8 vs 23.6±2.1 mm,，p=0.01）,。在瓣膜選擇無(wú)差異的情況下，BAV組瓣膜置入成功率較低（85.7% vs 94.4%,，p=0.10）,，術(shù)后瓣周漏的發(fā)生率無(wú)增加，30天復(fù)合安全終點(diǎn)相似（23.8% vs 21.0%,，p=0.76）,。但是，術(shù)后30天和1年的死亡率要高于TAV組,，分別為（14.2% vs 3.6%,，p=0.02）和（32% vs 14%,，p=0.03）,，而心血管相關(guān)死亡率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（11% vs 7%,，p=0.62）。從研究結(jié)果看,，TAVR治療BAV患者的死亡率高于TAV患者,，但這可能與樣本量較小、研究入選時(shí)的學(xué)習(xí)曲線等密切相關(guān),。

　　Kochman J等25從2009年到2012年以1：3的比例配對(duì)研究TAVR治療BAV和TAV重度狹窄的預(yù)后,，BAV和TAV的患者分別納入28例和84例，兩組患者在術(shù)前基線水平,、操作路徑,、瓣膜選擇上都進(jìn)行了良好的配對(duì)。結(jié)果顯示BAV組與TAV組相比,，瓣膜置入成功率（93% vs 93%,，p=1.0）、主動(dòng)脈瓣環(huán)破裂（2組均為0%）,、轉(zhuǎn)外科手術(shù)（4% vs 0%,，p=0.25）都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后的平均跨瓣壓（11.5±6.4 vs 10.4±4.5 mmHg,，p=0.33）,、大于2級(jí)的主動(dòng)脈瓣反流（32% vs 23%，p=0.45）,、30天死亡率（4% vs 7%,，p=0.68）、1年全因死亡率（19% vs 18%,，p=1.00）也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。該研究認(rèn)為，在經(jīng)選擇的手術(shù)高危BAV重度狹窄中TAVR治療是安全的,。

　　Mylotte D等27和Yousef A等18的研究是目前報(bào)導(dǎo)的BAV病例數(shù)最多的兩項(xiàng)多中心觀察性研究,，分別納入了139例和108例經(jīng)TAVR治療的BAV重度狹窄患者。Mylotte D的研究中,，患者的平均年齡和STS評(píng)分分別為78.0±8.9歲和4.9±3.4%,，單純BAV狹窄為65.5%，單純BAV關(guān)閉不全為0.7%,，二者混合的為33.8%,。1型的BAV最多占68.3%，0型BAV次之占26.7%,，2型為5.0%,。其中91例患者選用的是自膨脹式瓣膜,，48例球囊膨脹式瓣膜。瓣膜置入的成功率為89.9%,，30d和1年的死亡率分別為5%和17.5%,，與TAVR治療TAV的類(lèi)似。但是,，術(shù)后主動(dòng)脈壁反流≥2級(jí)的發(fā)生率為28.4%,，而基于CT指導(dǎo)下選擇瓣膜患者中的主動(dòng)脈瓣反流≥2級(jí)的發(fā)生率僅為17.4%，多變量分析發(fā)現(xiàn)基于CT指導(dǎo)下的TAVR與術(shù)后主動(dòng)脈瓣反流的減少顯著相關(guān),。Yousef A總結(jié)了2005年到2014年21個(gè)中心的108例BAV患者,，平均年齡75.5±14.4歲，NYHAIII-IV級(jí)的占72.5%,，Logistic EuroScore評(píng)分為17.2±12.2%,。與Mylotte D等的結(jié)果相似，1型BAV最常見(jiàn),，占73.1%,。其中61例患者選用的是自膨脹式瓣膜，47例球囊膨脹式瓣膜,。瓣膜置入成功率為85.2%,，術(shù)后AR≥2 的發(fā)生率為30.8%，新起搏器植入占19.4%,，隨訪30天死亡率為8.3%,，30天復(fù)合安全終點(diǎn)發(fā)生率為26.9%，隨訪1年時(shí)的總死亡率為16.9%,，心血管相關(guān)死亡率為10.1%,。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，瓣周漏的發(fā)生并不增加30d和1年的死亡率,。兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明TAVR治療BAV重度狹窄是可行,、安全有效的。

　　本中心（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院）28對(duì)2013年到2014年開(kāi)展的前40例接受TAVR的患者進(jìn)行分析,，其中15例患者為BAV,。BAV組患者與TAV組相比較，主動(dòng)脈瓣膜面積更?。?.47±0.13 vs 0.59±0.14 cm2,，p=0.02），升主動(dòng)脈直徑更寬（40.4±4.4 vs 36.4±4.3 mm,，p=0.01）,。研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)接受TAVR手術(shù)的人群中BAV的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方人群，本研究達(dá)到37.5%,，且最常見(jiàn)的BAV類(lèi)型是0型（73.3%）,，其次為1型（26.7%）,，這與另一在中國(guó)人群中的研究結(jié)果一致29。研究均選用自膨脹式瓣膜,，手術(shù)即刻成功率達(dá)兩組均為100%,，與TAV組相比較，BAV組瓣膜置入成功率（86.7% vs 88.0%）,、30d死亡率（6.7% vs 8.0%）以及復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率（13.3% vs 12.0%）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，起搏器植入率和瓣周漏等并發(fā)癥以及左室射血分?jǐn)?shù)和心功能分級(jí)的改善等均相似,。因此,，目前的研究結(jié)果提示TAVR可以安全有效地用于治療中國(guó)BAV重度狹窄的患者。但是,，本研究樣本量小且為單中心,，有待于多中心、更大樣本量,、長(zhǎng)期的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí),。

　　五、TAVR治療BAV重度狹窄的操作技巧

　　第一,、完善術(shù)前影像學(xué)評(píng)估：術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖尤其是多層螺旋CT掃描檢查,，明確BAV的分型（0型、1型,、2型,、功能性二瓣化）、瓣環(huán)的橢圓程度（長(zhǎng)徑及短徑）,、瓣環(huán)的周長(zhǎng)及周長(zhǎng)徑,、瓣葉的對(duì)稱(chēng)性、瓣葉的鈣化程度和分布,、冠狀動(dòng)脈的開(kāi)口分布及高度等,，這對(duì)于瓣膜尺寸的選擇、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及后續(xù)手術(shù)策略的制定有著非常重要的意義,。

　　第二,、選擇合適大小的瓣膜：針對(duì)BAV患者瓣膜尺寸的選擇，雖沒(méi)有明確的循證學(xué)依據(jù),，目前常經(jīng)驗(yàn)性地采用“球囊實(shí)時(shí)測(cè)量”（balloon sizing）并結(jié)合CT測(cè)量指導(dǎo)下的“降低尺寸（down sizing）”策略,，即在TAV瓣膜尺寸選擇指南的基礎(chǔ)上，選擇小一號(hào)的瓣膜,。我們的實(shí)踐表明,，選擇合適大小的瓣膜可以提高手術(shù)操作過(guò)程中的可控性，使瓣膜移位,、瓣周漏的發(fā)生率降低,。

　　第三,、適度高位植入技術(shù)：第一代自膨脹式瓣膜釋放過(guò)程中由于整個(gè)系統(tǒng)張力傳遞的關(guān)系容易導(dǎo)致瓣膜移位，加上BAV特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu),，更加容易發(fā)生瓣膜置入過(guò)深的情況,，使并發(fā)癥的發(fā)生概率增加。我們的實(shí)踐表明,，在選擇合適大小瓣膜的基礎(chǔ)上,，適度高位植入技術(shù)（從0-2mm的深度開(kāi)始釋放瓣膜）可使瓣膜移位的發(fā)生率降低，因嚴(yán)重瓣周漏而需要置入第二個(gè)瓣膜的機(jī)會(huì)明顯減少,。

　　六,、展望

　　經(jīng)導(dǎo)管介入治療BAV重度狹窄是目前TAVR領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，目前的臨床研究數(shù)量少,、樣本量小,，證據(jù)強(qiáng)度較低，心臟瓣膜病治療指南將BAV患者視為T(mén)AVR的相對(duì)禁忌癥,。關(guān)于TAVR治療BAV重度狹窄還有許多問(wèn)題有待于進(jìn)一步研究,，包括如何選擇合適的患者、如何選擇合適的瓣膜,、手術(shù)過(guò)程中的操作技巧,、術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和處理、判斷預(yù)后的預(yù)測(cè)因素等,。但同時(shí),，目前有限的研究也讓我們對(duì)TAVR治療BAV重度狹窄患者充滿(mǎn)信心，在仔細(xì)患者篩選和謹(jǐn)慎手術(shù)操作的前提下,，TAVR治療BAV重度狹窄患者是可行,、安全和有效的。我們深信,，在器械持續(xù)改進(jìn),、經(jīng)驗(yàn)不斷累積的情況下，BAV重度狹窄的TAVR治療必將得到廣大專(zhuān)家的認(rèn)可和心臟瓣膜病指南的推薦,，最終使更多的BAV狹窄患者得到科學(xué)合理的治療,。

參考文獻(xiàn)（略）