胃癌腹膜復發(fā),、轉(zhuǎn)移診治策略

苗智峰，徐惠綿

中國實用外科雜志2015 Vol.35(10) : 1068-1071

腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移形式,，早期診斷和治療對預后有積極的意義,。影像學、腫瘤標記物及脫落細胞學檢查使腹膜轉(zhuǎn)移的早期診斷更具前景,，同時,，多種化療方案及姑息性手術(shù)等綜合治療的發(fā)展，也為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人提供了更多的選擇,。

胃癌,；腹膜轉(zhuǎn)移；早期診斷,；綜合治療

中圖分類號：R6 文獻標志碼：A

腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移形式,，是導致進展期胃癌根治手術(shù)失敗的主要原因。雖然國內(nèi)外已經(jīng)針對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移（gastric cancer peritoneal dissemination,，GCPD）制定了一套以術(shù)中腹腔溫熱灌洗（IHHP）及術(shù)后早期腹腔化療（EPIC）為主的綜合治療方案,，但仍有近半數(shù)進展期胃癌病人術(shù)后3年內(nèi)死于GCPD。因此,，加強對高危病人的篩查,、及早發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移、制定合理有效的治療方案以及多學科聯(lián)合治療,，對延長胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人總體生存時間及改善生活質(zhì)量有積極意義,。

1.1診斷性腹腔鏡檢查

現(xiàn)行美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南及日本《胃癌治療指南》均推薦對T3 以上及懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人常規(guī)行診斷性腹腔鏡檢查［1］。診斷性腹腔鏡檢查最主要的優(yōu)勢在于可以對腹腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移情況進行評估,，了解腹膜轉(zhuǎn)移的分布和大小,，進而指導制定臨床治療策略。同時診斷性腹腔鏡檢查亦可以獲得確鑿的組織學及細胞學依據(jù),，進而成為評估輔助治療療效及監(jiān)測疾病進展的主要技術(shù)［2］,。

1.2影像學檢查

1.2.1靜態(tài)影像學檢查

增強CT、磁共振成像（MRI）,、內(nèi)鏡超聲檢查（EUS）等傳統(tǒng)影像學檢查對診斷直徑＜5 mm 的腹膜轉(zhuǎn)移病灶的準確率較低,。敏感性最佳的增強CT 三維重建對GCPD 診斷的準確率亦不超過40%［3］。GCPD 的典型CT 表現(xiàn)包括：腹膜呈條狀增厚強化,；大網(wǎng)膜結(jié)節(jié)狀,、條狀,、云絮狀增厚并強化,；腸管不對稱增厚或不規(guī)則狹窄并強化；小腸系膜呈結(jié)節(jié)狀,、“椒鹽征”增厚并強化,；腹腔及腸間隙積液,。由于胃癌腹膜播散結(jié)節(jié)生物學行為及代謝的特殊性，PET-CT 對GCPD 的診斷也不敏感,，診斷的準確率甚至低于增強CT,，故術(shù)前通過影像學手段評估腹腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移情況并進行PCI 評分，其作用是有限的［4］,。但作為廉價,、無創(chuàng)的檢查手段，靜態(tài)影像學檢查仍是GCPD 的首選檢查手段之一,。

1.2.2動態(tài)影像學檢查

動態(tài)影像學檢查可以彌補靜態(tài)影像學檢查無法明確判斷臟層腹膜是否受侵的缺點,，對無過敏者行碘對比劑胃腸道動態(tài)造影檢查，通過觀察腸管蠕動,、分布狀況及造影劑通過各組小腸時間,，可以判斷腸管是否梗阻及腸系膜受累攣縮情況，進一步完善腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)（PCI）評分［5］,。

1.3標記物檢測

1.3.1血清標記物檢測

糖蛋白抗原CA125 在腹膜炎癥和粘連部位表達升高,，是預測GCPD 的良好指標，其預測腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度為55％,，特異度為100％,，準確率為76％［6］。胃癌病人血清中CA125濃度一旦>35 μg/L,，病人發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的概率大大增加,。血清CA125 癌胚抗原（CEA） CA19-9 聯(lián)合檢測可作為GCPD 的首選篩查方法，可以輔助判斷腫瘤的侵襲程度,、腹水形成,、腹膜癌腫瘤負荷程度以及癌細胞的增生活性［7］。

1.3.2腹腔沖洗液標記物檢測

CEA 是臨床上常見的腫瘤標記物之一,。當癌組織浸潤漿膜,，出現(xiàn)腹腔亞臨床轉(zhuǎn)移時，腫瘤細胞直接產(chǎn)生CEAmRNA 釋放入腹腔,。GCPD 病人CEA mRNA 陽性率為58.1%,，且與短期復發(fā)密切相關(guān)［8］。多巴脫羧酶（DDC）是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種特異性腫瘤標記物,，研究發(fā)現(xiàn),，GCPD 過程中在腹腔沖洗液中表達顯著增高，是無腹膜轉(zhuǎn)移者的50 倍,，與CEAmRNA 聯(lián)合檢測可進一步提高GCPD 診斷準確率［9］,。同時，CEA,、DDC mRNA 表達與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的漿膜分型關(guān)系密切,，CEA,、DDC 陽性表達伴腱狀型/多彩彌漫型漿膜可作為GCPD 的高危因素。

1.4脫落細胞學檢測

1.4.1免疫細胞化學（ICC）檢測

腹腔脫落癌細胞（ECC）是影響胃癌病人預后的獨立因素,。1999年第13 版日本《胃癌處理規(guī)約》將ECC陽性規(guī)定為遠處轉(zhuǎn)移,。2014 年第4 版日本《胃癌治療指南》規(guī)定，不存在其他非治愈因素時,，ECC 陽性可以采用包括標準手術(shù)的綜合治療,，以達根治目的［10］。常規(guī)ECC 檢測方法檢出率低,，ICC 檢測的敏感性較高,，且有助于對腹腔液中不典型癌細胞與創(chuàng)傷性間皮細胞鑒別診斷。最常用的標記物為CEA 和CK20,，該方法快速簡便,，結(jié)果可靠，術(shù)中即可獲得結(jié)果并進行針對性的治療,。但其操作步驟繁瑣,，在反復洗片過程中，存在細胞丟失,，并且一些異位抗原的表達,，使抗原抗體反應檢測存在一定的假陽性和假陰性，在臨床工作中須根據(jù)具體情況進行選擇,。

1.4.2流式細胞術(shù)（FACS）檢測

流式細胞術(shù)通過檢測腹腔沖洗液,，能夠篩選出相同免疫熒光標記的與抗體特異性結(jié)合的癌細胞，可作為ECC 檢測的有效手段,，流式細胞技術(shù)檢測較ICC 技術(shù)特異度提高42.7% ,；敏感度提高36.9% ，可為早期預測GCPD提供準確依據(jù)［11］,。

2.1預防性治療

2.1.1術(shù)中溫熱式溫熱低滲液腹腔灌洗（EIPL）

胃癌病人ECC 陽性率在D2 淋巴清掃術(shù)后較開腹時顯著升高,，而施行廣泛腹腔灌洗7～8 次后，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）已檢測不到灌洗液中游離癌細胞標記物,。有研究比較了手術(shù)聯(lián)合EIPL及腹腔化療,、手術(shù)聯(lián)合腹腔化療、單純手術(shù)3組病例的預后,，加用EIPL 組病人的5 年存活率遠高于其他兩組,，腹膜復發(fā)率最低，表明EIPL對清除ECC 有顯著療效,，可作為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預防性治療手段之一［12］,。

2.1.2術(shù)后早期腹腔化療（EPIC）

EPIC 是簡單且有效的預防腹膜種植轉(zhuǎn)移的方法。術(shù)后早期（一般7～10 d）殘余癌細胞增殖活躍,，腹膜表面尚未發(fā)生粘連纖維化,，此時化療藥可以有效作用于殘余癌細胞,。Yu 等［13］發(fā)現(xiàn)對TNM 分期Ⅲ期或Ⅳ期的進展期胃癌病人實施手術(shù)切除＋EPIC 后,，術(shù)后5年總存活率比單獨手術(shù)治療明顯提高,。

2.1.3術(shù)后全身系統(tǒng)化療

S-1 和其他氟尿嘧啶類藥物都可以穿透血腹屏障；但由于S-1 包含地美拉嗪（CDHP）,，可有效阻止二氫嘧啶脫氫酶（DPD）對5 氟尿嘧啶（5-FU）的降解,，故能夠維持較高有效腹腔藥物濃度［14］。S-1 在腫瘤組織中是氟尿嘧啶的4 倍,、腹膜中的6 倍,、血漿中的近20 倍，研究發(fā)現(xiàn)S-1 為主的術(shù)后全身系統(tǒng)化療方案對于預防GCPD 有顯著效果［15］,。Yonemura 等［16］對胃癌根治性切除術(shù)后有GCPD風險的胃癌病人應用含S-1方案化療,，結(jié)果顯示含S-1 組病人生存時間較對照組明顯延長，術(shù)后2 年存活率S-1 組與對照組分別為53%和9%,。

2.2轉(zhuǎn)化性治療

新輔助腹腔內(nèi)-系統(tǒng)雙向化療（NIPS）是一種新輔助化療的方式,，可通過口服（PO）、靜脈注射（IV）,、腹腔注射（IP）多向給藥,，治療強度大，可視做腹腔化療和系統(tǒng)化療的聯(lián)合,，療效顯著,。Yonemura 等［17］對96 例P2、P3 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人行口服S-1 腹腔多西他賽,、順鉑方案的雙向化療方案,，結(jié)果顯示，69%的病人灌洗液細胞學轉(zhuǎn)陰,，化療后82 例接受手術(shù)治療,，70.7%的病人獲得CC-0 切除，化療病人5年存活率達28%,。3 級以上不良反應發(fā)生率為10.4%,。

2.3姑息性治療

2.3.1原發(fā)灶姑息性切除

姑息性手術(shù)如胃空腸吻合術(shù)等旨在緩解病人癥狀、改善生活質(zhì)量,，在一定程度上能預防梗阻,、穿孔和出血等并發(fā)癥的發(fā)生［18-19］。Lin 等［20］的研究顯示,，與非切除手術(shù)相比,，姑息性胃切除對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人有顯著生存獲益；而另有文獻報道僅在其他轉(zhuǎn)移病人中觀察到生存獲益［21］,。因此,，姑息性手術(shù)在是否能夠延長病人生存時間方面仍需要進行大樣本量的研究,。

2.3.2腫瘤細胞減滅術(shù)（CRS）聯(lián)合術(shù)中熱灌注化療（HIPEC）

HIPEC 將腹腔化療與熱療結(jié)合，利用抗癌藥和溫熱效應,，殺滅腹腔內(nèi)游離癌細胞,顯著減少GCPD 的發(fā)生,，方案以5-FU 鉑類藥物為主。CRS的目的是徹底切除肉眼可見的病灶,。與姑息性手術(shù)相比,，CRS 在治療上更加積極主動，能顯著減輕腫瘤負荷,，并且有利于后續(xù)化療發(fā)揮療效,。Pestieau等［22］將CRS 后無殘留癌結(jié)節(jié)或殘留癌結(jié)節(jié)直徑＜2.5 mm 者稱為CC-0 或1 切除，直徑≥2.5mm 為CC-2 切除,，二者聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療后比較,，獲CC-0 或1 切除較CC-2 切除能顯著延長生存時間；且通過多因素分析顯示,，完全減瘤是其獨立預后因素,。2014年在荷蘭阿姆斯特丹召開的第9 屆國際腹膜癌大會將CRS HIPEC 治療作為GCPD 姑息性治療的推薦方案。

綜上所述,，腹膜轉(zhuǎn)移的有效治療是提高進展期胃癌預后的關(guān)鍵,。臨床中應依據(jù)病人的實際情況，選擇合理的診斷和治療手段,，既可避免對病人身體和經(jīng)濟上不必要的消耗,，又可以提高腹腔胃癌游離細胞和腹膜轉(zhuǎn)移的檢出率，改善病人的生存質(zhì)量,，達到最佳的治療腹膜轉(zhuǎn)移的效果,，使病人獲得遠期受益。

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（2015-07-06 收稿）