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專注預(yù)防和延緩阿爾茨海默病 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,，AD)目前對于其發(fā)病機制尚無權(quán)威解釋,，比較主流的看法有如下幾種。 1 Aβ 毒性假說 Aβ毒性假說是目前AD致病機制中占主導(dǎo)地位的學(xué)說,，來自分子方面的研究表明,，AD與淀粉樣前體蛋白(APP)有連鎖關(guān)系，而決定APP的基因位于人體第21條染色體上,，APP本身是一個含有700余個氨基酸的蛋白,，在正常情況下,，它會被體內(nèi)的α和γ分泌酶所切割，并不會生成Aβ,，但如果用點突變的方式改變APP基因,，那么一種在正常情況下并不會產(chǎn)生的β分泌酶就會開始合成和分泌，并將APP剪切為Aβ,，Aβ是具有神經(jīng)毒性的,，當(dāng)其含量升高后，細胞并不能將其代謝掉,，反而會在細胞中大量的積累,，并形成一種Aβ纖維沉積。有研究顯示,，幾乎所有的AD患者腦細胞中都會有不同程度的Aβ纖維沉積,。Aβ毒性假說就是建立在Aβ纖維沉積對人體造成傷害的基礎(chǔ)上的。對于Aβ纖維沉積的危害,，從目前的研究結(jié)果來看,，主要有如下幾個方面： （1）Aβ能夠通過線粒體途徑，導(dǎo)致細胞凋亡,，其通路主為活性氧(ROS),，包括其自身產(chǎn)生或誘導(dǎo)其他通路產(chǎn)生ROS，都會導(dǎo)致線粒體內(nèi)過氧化環(huán)境的產(chǎn)生,，進而破壞線粒體膜系統(tǒng),，膜系統(tǒng)被破壞后，線粒體腫脹,，之后破裂,。同時，隨著細胞內(nèi)環(huán)境的改變,，也促成了各種物質(zhì)的內(nèi)流和外流,，更加重了細胞器的損傷； （2）Aβ可能參與了炎性反應(yīng),，在其中起到了炎性介質(zhì)的作用,，有研究顯示，在AD患者的病灶處,，有嚴(yán)重的炎性反應(yīng),，由此推斷AD的發(fā)病可能與炎性介質(zhì)的釋放異常有關(guān)，而同時又有 研究顯示,，包括白介素族和腫瘤壞死因子在內(nèi)的多種炎性介質(zhì)的合成與釋放過程中,，有Aβ的參與，所以認(rèn)為Aβ的累積促成了AD患者病灶處炎性反應(yīng)的強度,，從而加重了病情,； （3）Aβ的累積還會激發(fā)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成,，后者可能導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)和功能的異常。最近有研究顯示,，Aβ可能會調(diào)控caspase通路的活性,，而caspase通路被成為是細胞的死亡通路，直接接到細胞發(fā)生凋亡或壞死,，在此方面的研究還有待進一步的深入,，但Aβ影響細胞代謝通路這一點無疑為從分子水平解釋AD發(fā)病機制提供了新的思路。 2 微管相關(guān)蛋白功能異常假說 此處主要指的是Tau蛋白,，其是一種分子量在5～7萬之間,，具有6種同分異構(gòu)體的蛋白。其主要功能是保持微管相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定,，是一種重要的蛋白質(zhì),。有資料顯示，在AD患者中,，tau蛋白的含量要高于正常水平,，且在這其中起到主要作用的是磷酸化后的tau蛋白，即被激活的tau蛋白,。在正常體內(nèi),，tau蛋白的磷酸化和去磷酸化是處于動態(tài)平衡的，當(dāng)機體因某些原因發(fā)生異常,，tau磷酸化的速度高于去磷酸化的速度時,，體內(nèi)的tau含量就會增多，從而致病,，有學(xué)者稱已經(jīng)有試驗表明了tau蛋白含量與AD發(fā)病之間的關(guān)系,，并解釋為是磷酸化后的tau蛋白形成了雙螺旋纖維絲，并最終形成了一些不溶物,，影響了微管的功能和結(jié)構(gòu)，但對于微管功能結(jié)構(gòu)的改變與AD之間的聯(lián)系,，上有待進一步的研究,。 3 血管因素假說 曾經(jīng)有學(xué)者表示，血管性因素在AD的發(fā)病中并不處于主要位置,，但來自解剖學(xué)方面的研究卻顯示,，有近半數(shù)的AD患者腦血管組織是有結(jié)構(gòu)改變的。之后研究者對此進行了進一步的探討,，發(fā)現(xiàn)血管因素在AD發(fā)病中主要是與患者認(rèn)知功能的退行性改變有關(guān)聯(lián),，并提出了幾種可能存在的機制。主要有以下幾點： ①血腦屏障受損說,。包括CAA,、腦卒中及梗死等血管因素均可使AD患者腦內(nèi)新生血管生成能力降低,、腦血流灌注減少、腦血管組織中內(nèi)皮細胞的功能減退及內(nèi)皮依賴的受損,，造成血腦屏障功能的異常,； ②由于血腦屏障功能缺失，可能會造成apoE4,、APP基因等表達的上調(diào),，造成Aβ含量的增高，從而致病,。此點在動物試驗中已有證明,。另外，血腦屏障損傷還會使血管壁上結(jié)合Aβ的受體(如RAGE)增加或清除Aβ的受體(如LRP-1)減少,，使腦內(nèi)Aβ水平失衡,，促進Aβ降解減少及生成增加，進而致??； ③腦內(nèi)Aβ的清除能力也會受到損害，造成腦血管內(nèi)皮細胞功能受到抑制,，無法形成新的血管,。此外，Aβ還可促進炎癥介質(zhì)釋放,，導(dǎo)致缺血后炎性反應(yīng),。 4 胰島素假說 胰島素在臨床上并不陌生，但主要是出現(xiàn)在糖尿病等與血糖調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中,，它是胰島B細胞分泌的一種激素,，成分為蛋白質(zhì)，有多種功能,，并且不僅在血液中發(fā)揮功能,，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也廣泛存在，并且具有其相應(yīng)的作用,。有相關(guān)文獻報道,，在海馬區(qū)內(nèi)，胰島素的作用是調(diào)節(jié)血糖,，進而控制海馬區(qū)組織對于血糖的利用能力,，有調(diào)控認(rèn)知功能的作用，雖然具體調(diào)控機制尚不清楚,，但是大量聚集于海馬區(qū)等大腦認(rèn)知功能區(qū)域的胰島素受體可以說明胰島素的含量與AD患者疾病的發(fā)生與發(fā)展存在某種必然聯(lián)系,。另外，解剖學(xué)研究顯示,，在AD和糖尿病患者的胰腺中,，都發(fā)現(xiàn)了一種毒性淀粉樣物質(zhì)沉積,，雖然這之間可能存在高胰島素含量致使AD發(fā)生，而淀粉樣物質(zhì)沉積只是其中一項結(jié)果的可能性,，但是依舊為胰島素在AD發(fā)病和疾病發(fā)展中的作用研究提供了思路,。此外，最近又有研究表明,，胰島素的含量可能會影響微管相關(guān)蛋白的表達,，這就與前文所述tau的機制產(chǎn)生了聯(lián)系，我們相信,，胰島素對于AD的發(fā)生和發(fā)展一定起著某種作用,。 5 基因突變假說 基因突變假說來自于老年癡呆的家族遺傳性，有研究顯示,，大約了5%的老年癡呆患者有家族史,，而其中有一半以上的患者是由于APP基因的突變，即前文所述的在人體第21條染色體上最終導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生的那一基因片段,，同時,，有研究顯示，在人體的第14號和1號染色體上,，也存在的連鎖基因,，而在9、10,、12及19號染色體上,，則被懷疑可能也有導(dǎo)致AD發(fā)生的基因位點。綜上所述,，AD的發(fā)病機制主要有Aβ毒性學(xué)說,、微管相關(guān)蛋白突變學(xué)說、胰島素學(xué)說,、血管因素學(xué)說及基因?qū)W說,，而其發(fā)病機制可能涉及到多種學(xué)說，且這其中可能存在著某種聯(lián)系,，具體機制尚有待進一步研究,。 轉(zhuǎn)自《吉林醫(yī)學(xué)》 |
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