【病例簡(jiǎn)史】

男性,，60歲,，因“間斷上腹部不適，劍突下疼痛,，黑便3個(gè)月”于2011年4月就診,。既往高血壓病10年余，高脂血癥,，冠心病,、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后6年余,。胃鏡檢查示，胃賁門部病變,，病理確診為胃腺癌,。腹部CT示，胃賁門處包括胃小彎和胃大彎處胃壁明顯增厚,，肝胃韌帶出現(xiàn)腫大淋巴結(jié),。

2011年5月20日行胃癌D2根治術(shù)。術(shù)后病理示,，低分化腺癌,，Lauren分型彌漫型;侵及周圍脂肪組織并形成癌結(jié)節(jié);可見廣泛脈管內(nèi)癌栓;累及食管下段。淋巴結(jié)賁門旁2/3,，小彎側(cè)10/11,，大彎側(cè)5/6。術(shù)后分期為pT3N3M0(ⅢB)[第7版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)分期],。免疫組化(IHC)示,，CK7(-)，CK20(+++),，CA199(-),，Villin(+++)，EGFR(-),，Ki-67(80%),，CerBb-2(++)。

術(shù)后10天出現(xiàn)吻合口瘺,，予引流,、營(yíng)養(yǎng)支持、應(yīng)用抗生素處理,，7周后吻合口瘺得以愈合,。2011年8月2日復(fù)查腹部CT(圖A)示，肝部低密度灶,。胸部CT(圖B)顯示,，肺內(nèi)多發(fā)微結(jié)節(jié)。診斷為胃低分化腺癌術(shù)后,，雙肺轉(zhuǎn)移,，肝轉(zhuǎn)移。

圖A 基線腹部CT顯像,，圖B 基線胸部CT顯像

【治療經(jīng)過】

一線治療 患者自2011年8月起接受多西他賽+替吉奧(S-1,，DS方案)，3周1周期方案治療,。2個(gè)周期后評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定(SD),。4個(gè)周期后評(píng)價(jià)為部分緩解(PR),。

治療期間患者癌胚抗原(CEA)從14.6ng/ml降至4.3ng/ml;甲胎蛋白(AFP)從7.4ng/ml升至22.5ng/ml，但最終降至9.2ng/ml,。6周期后患者復(fù)查腹部CT(圖C)示SD,。

自2012年2月起接受S-1，3周為1周期方案維持治療,，療效評(píng)價(jià)SD,。18個(gè)周期后復(fù)查胸部CT(圖D)示，右肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié),，較前明顯增大;CEA升至14.1ng/ml,，AFP9.2ng/ml。無進(jìn)展生存(PFS)期為23個(gè)月,。

圖C DS方案一線治療6周期后,、維持治療開始前腹部CT顯像

圖D S-1一線維持治療18個(gè)周期后胸部CT顯像

【二線治療】

2013年8月起患者改為奧沙利鉑+卡培他濱，3周1周期方案化療,。治療過程中,，患者出現(xiàn)雙手皮膚干燥伴皸裂，雙手指間關(guān)節(jié)處皮膚疼痛,，伴指/趾甲部分脫落,。治療6周期后胸部CT示，兩側(cè)鎖骨上窩,、右肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié),，較前增多、增大,。CEA10.1ng/ml,，AFP7.4ng/ml。PFS期為4個(gè)月,。

【三線治療】

2014年2月起接受伊立替康+S-1,，3周1周期的治療。3個(gè)周期后復(fù)查胸部CT示,，雙肺多發(fā)微結(jié)節(jié),，較前部分增大。標(biāo)志物為CEA7.4ng/ml,，AFP8.4ng/ml,。PFS期為2個(gè)月。

患者2014年7月出現(xiàn)咯血,，為痰中帶鮮紅血塊,，不能平臥,。胸部CT提示,，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)增多,、增大，縱隔及肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)(圖E),。腹部CT未見肝轉(zhuǎn)移,。CEA7.1ng/ml，AFP6.4ng/ml,。

2014年7月17日行氣管鏡檢查,，右上肺葉開口處新生物的病理活檢示，見腺癌組織浸潤(rùn),。IHC示,，CK7(-)，CK20(+),，Ki-67(50%),，CDX-2(++)，TTF-1(-),，CerBb-2(+++),，熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)(+)。結(jié)合病史及IHC染色結(jié)果符合轉(zhuǎn)移性腺癌,，來源于胃,。

【四線治療】

自2014年7月起給予患者曲妥珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇，3周1周期治療,。4個(gè)周期后復(fù)查胸部CT提示,，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶及縱隔淋巴結(jié)明顯縮小;復(fù)查CEA5.7ng/ml。療效評(píng)價(jià)PR(圖F),。遂從2014年11月起給予曲妥珠單抗靶向維持治療,。2015年1月5日、3月20日兩次復(fù)查胸部CT維持PR,。CEA3.4ng/ml,，AFP7.2ng/ml。目前患者PFS期7個(gè)月,，手術(shù)至今存活46個(gè)月,。一般情況好，體重逐漸恢復(fù),，飲食睡眠好,，體力恢復(fù)正常。

圖E 伊立替康+S-1三線治療進(jìn)展3個(gè)月后胸部CT顯像

圖F 曲妥珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療4個(gè)周期后胸部CT顯像

診

療體會(huì)1圍手術(shù)期治療

該患者為T3N3M0(ⅢB)期彌漫型患者,。韓國(guó)一項(xiàng)大樣本(13626例)回顧性研究顯示,，T3/4、N2/3及彌漫浸潤(rùn)型患者術(shù)后更易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移,。ACTS-GC研究證實(shí),，S-1輔助化療1年顯著改善胃癌患者的5年總生存(OS)率(71.7%對(duì)61.1%),。進(jìn)一步分析顯示，S-1單藥輔助化療可有效降低患者腹膜復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)(P<0.05),。因此,，對(duì)于腹膜、局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,，應(yīng)優(yōu)先選擇S-1為基礎(chǔ)的輔助化療方案,。該患者因吻合口瘺延遲了術(shù)后輔助治療，術(shù)后3個(gè)月基線評(píng)估即發(fā)現(xiàn)了雙肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移,。此外,，還應(yīng)在術(shù)前對(duì)此類患者進(jìn)行充分評(píng)估。按目前認(rèn)識(shí)可考慮給予新輔助化療,，或可減少術(shù)后吻合口瘺發(fā)生,。通過術(shù)后病理判斷新輔助治療療效，也為后續(xù)選擇輔助治療用藥提供幫助,，以延遲疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,。

診療體會(huì)2一線治療+維持治療

患者Lauren分型為彌漫型，而彌漫型胃癌氟尿嘧啶的分解代謝酶――二氫嘧啶脫氫酶(DPD)表達(dá)水平顯著高于腸型胃癌,，因而傳統(tǒng)5-氟尿嘧啶(5-FU)對(duì)其效果不佳,。

S-1中包含的吉美嘧啶(CDHP)能特異性抑制DPD對(duì)5-FU的分解，可長(zhǎng)時(shí)間維持腫瘤內(nèi)有效藥物濃度,。JCOG9912研究顯示,，對(duì)于彌漫型胃癌，S-1單藥組的中位PFS期顯著長(zhǎng)于5-FU組(4.2個(gè)月對(duì)2.1個(gè)月,，P=0.016),，提示彌漫型胃癌可從S-1治療中更多獲益。

國(guó)際多中心Ⅲ期START研究結(jié)果顯示,，DS方案治療晚期胃癌的OS期可達(dá)12.5個(gè)月,，顯著優(yōu)于S-1單藥的10.8個(gè)月(P=0.0319);PFS期(5.3個(gè)月對(duì)4.2個(gè)月，P=0.001)和緩解率(RR,，38.8%對(duì)26.8%,，P=0.005)也顯著更優(yōu);疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低23.5%[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.765]。該結(jié)果支持DS方案可替代S-1聯(lián)合順鉑(SP)方案作為亞洲晚期胃癌一線方案的另一選擇,，尤其對(duì)于因腎功能不全而無法耐受標(biāo)準(zhǔn)SP方案治療的患者,。此外，DS方案不需像含鉑方案進(jìn)行水化,，因而可采取門診治療,，更加方便。該例患者一線DS方案治療后肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，療效評(píng)價(jià)達(dá)PR,，至今未復(fù)發(fā),。腫瘤標(biāo)志物CEA和AFP水平均達(dá)良好控制。

目前,，“維持治療”策略已成為臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn),，它是在一線化療后通過采用相對(duì)毒性較小的藥物維持治療來控制腫瘤的策略,。該例患者S-1單藥維持治療時(shí)間較長(zhǎng),，達(dá)17個(gè)月，使得患者最終獲得了23個(gè)月的PFS期,。且長(zhǎng)期接受S-1治療并未出現(xiàn)明顯的累積毒性,，為患者后續(xù)的持續(xù)治療提供了可能。

診療體會(huì)3后續(xù)治療

在該患者的后續(xù)治療中,，二,、三線治療效果不理想。二線奧沙利鉑+卡培他濱方案的PFS期僅為4個(gè)月,，且出現(xiàn)雙手皮膚干燥伴皸裂,、雙手指間關(guān)節(jié)處皮膚疼痛、伴指/趾甲部分脫落等嚴(yán)重不良反應(yīng),。三線伊立替康+S-1方案的PFS期僅為2個(gè)月,。

四線白蛋白結(jié)合型紫杉醇+曲妥珠單抗治療后，雙肺轉(zhuǎn)移灶減小或消失,，咯血癥狀消失,，療效評(píng)價(jià)達(dá)PR，PFS期為7個(gè)月,，至今單藥曲妥珠單抗維持4個(gè)月余,。這也提示我們對(duì)于HER2陽性的胃癌患者，應(yīng)考慮添加曲妥珠單抗靶向治療,。

【小結(jié)】

通過對(duì)該病例診療過程進(jìn)行分析可看出,，治療獲益主要在于一線DS方案和S-1單藥維持?；颊咄ㄟ^一線DS后S-1單藥維持方案獲得了共23個(gè)月的PFS期,，可以看出，在維持藥物的選擇上,，基于一線DS方案良好的緩解率,，選取毒性較小、口服便捷的S-1進(jìn)行單藥維持是比較合理的選擇,。

而后續(xù)治療中,，患者二線卡培他濱治療出現(xiàn)了嚴(yán)重的手足綜合征，提示口服氟尿嘧啶類藥物之間的差異也值得注意。一線和四線含紫杉類方案藥物治療均取得不錯(cuò)的療效,，提示在二線藥物中加入紫杉類藥物是可考慮的方向,。三線治療后，患者病理檢測(cè)示人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her2)陽性,，四線及維持治療添加曲妥珠單抗取得較好療效,，提示應(yīng)積極監(jiān)控Her2狀態(tài)，挑選靶向治療的獲益群體,。

回顧整個(gè)診治過程,，看到該治療方案中體現(xiàn)了明確的個(gè)體化選擇，是現(xiàn)有晚期胃癌治療方案的補(bǔ)充和探索,。