【解螺旋·CNS專欄】第四講 中樞神經(jīng)系統(tǒng)居然有淋巴管 摘要：經(jīng)典理論一直認為中樞神經(jīng)系并不存在淋巴系統(tǒng),，當今的研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系的腦膜區(qū)存在免疫監(jiān)控功能，然而具體控制免疫細胞進進出出的機制卻尚不清楚,。然而本月初Nature的一篇文章,，似乎幫我們解決了這個疑問！在尋找免疫T細胞進出口的過程中,，作者意外地發(fā)現(xiàn)在硬腦膜靜脈竇旁存在著并行的淋巴管,。 這類淋巴管：
也許正是由于這類淋巴管所在的位置這么獨一無二,、這么隱晦，難以被發(fā)現(xiàn),，從而導致了人們普遍認為中樞神經(jīng)系不存在淋巴系統(tǒng),。中樞神經(jīng)系淋巴管的發(fā)現(xiàn)有可能改變?nèi)藗冮L久以來對神經(jīng)免疫學的理解以及與免疫相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的認識。 背景介紹： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,，縮寫CNS,；此CNS和我們專欄的“CNS”可不相同哦）是一個結(jié)構(gòu)和功能高度特異化的組織，但是與其他組織器官無異的是它也需要免疫系統(tǒng)來對抗各種感染,。一旦這類免疫調(diào)控發(fā)生紊亂,，隨之而來的便是可怕的多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)脊髓炎等各種慢性免疫失調(diào)癥。雖然CNS長期被人們認為是“免疫豁免區(qū)”,，即外界抗原的侵入不會誘導免疫應答的產(chǎn)生，但是事實上并非如此,！ 傳統(tǒng)觀點中,，位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦脊液起著類似于淋巴系統(tǒng)的作用，用于清理大腦中產(chǎn)生的各種垃圾,。包括組織間液和各種抗原,，通過鼻黏膜后進入外周淋巴系統(tǒng)的頸深淋巴管，其中抗原呈遞細胞和樹突狀細胞可能參與了重要的工作,。然后,，2013年的一篇Science文章揭示：哺乳動物的大腦中存在類淋巴系統(tǒng)（glymphatic system），部分神經(jīng)膠質(zhì)細胞可以形成層層疊疊的復雜管狀系統(tǒng),，促使大腦獲取養(yǎng)分與排除廢物,。這類廢物中就包括大名名鼎鼎的β-淀粉樣蛋白，正是這類廢棄蛋白的累積,，無法被代謝排除,，才導致數(shù)以萬計的老年朋友們產(chǎn)生阿爾茨海默病，即常說的老年癡呆癥,。尤其有意思的是,，大腦中這一獨特的凈化系統(tǒng)只有在人們最熟睡的時候才最活躍，從而解釋了為什么人們常說“一宿好的睡眠質(zhì)量有助于頭腦更清楚”,。 Ransohoff et al. Nature Reviews Immunology 2012 Xie Lulu et al. Science 2013 科研的發(fā)現(xiàn)就是這樣引人入深,，從最初的認識開始--中樞神經(jīng)系統(tǒng)無淋巴，到類淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn),，再到今天的主角--神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管的發(fā)現(xiàn),，神秘的面紗被一一撩開，讓我們不禁感慨科學發(fā)現(xiàn)的本身魅力是多人的誘人啊,，每一次的發(fā)現(xiàn)都是那么的激動人心,，帶給人們無限遐想,。 文章解析： 第一步：為了尋找免疫細胞在中樞神經(jīng)的出入口，作者建立了獲取整張小鼠腦膜的方法,，正是基于該技術(shù)方法,，才為后面直接發(fā)現(xiàn)新的脈管奠定了可能性。當對整個腦膜進行針對免疫細胞和血管內(nèi)皮細胞的染色時,，可以觀察到免疫類細胞分布呈現(xiàn)明顯的規(guī)律性,，并且與血管走向并行，從而揭開了本文重大發(fā)現(xiàn)的序幕,。 左：腦膜解剖模式圖,； 右：綠色標示淋巴管內(nèi)皮細胞標志物Lyve-1 第二步：對初步識別的淋巴管內(nèi)皮細胞進行深入的鑒定，主要包括其他分子標志物的表達（包括：Prox1,、Podoplanin,、alpha-SMA以及VEGFR3等）以及脈管精細結(jié)構(gòu)（電子顯微鏡結(jié)果）。 左：標志物VEGFR3/Lyve-1,； 右:電子顯微鏡解析淋巴管微結(jié)構(gòu) 最后,，對新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管進行功能鑒定，這里主要通過在小鼠顱內(nèi)腦室注射不同顏色的染料,，觀察染料被代謝的過程,；可以發(fā)現(xiàn)這類染料被腦膜內(nèi)淋巴管所吸收并進一步運轉(zhuǎn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的淋巴系統(tǒng)，如頸深淋巴管,，從而證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴管具有清除功能,，并且與外周免疫系統(tǒng)相連接。 左：綠色標示血管,，紅色標示吸收了腦脊液中紅色染料的中樞神經(jīng)淋巴管,； 右：中樞神經(jīng)淋巴管吸收的染料轉(zhuǎn)移至頸深淋巴管 至此，文章結(jié)束,。論文正圖總共包含3個主要Figures：
逐層遞進，邏輯清晰,，簡單明了,。 大廚點評一二： 1、老話說的好,，一招鮮吃遍天,。別看本文只有短短的三幅圖，但是論文的發(fā)現(xiàn)還是很能博人眼球的,，也就是圖1的結(jié)果（也有大牛說文章的創(chuàng)新性通常體現(xiàn)在圖1A,，有了這個1A才能繼續(xù)往下做,，否則做了也是白做，只會產(chǎn)生一堆垃圾數(shù)據(jù)而已）,，單單這個“新鮮”的發(fā)現(xiàn),，就足以打遍天下無敵手了，后面一堆一堆的實驗啊,、數(shù)據(jù)啊都是非常常規(guī)的,，即便你自己不會做，也可以找人合作或者幫忙,，但首先還是你自己必須有“貨”（之后,，肯定有一堆人愿意上門幫忙，就好比你有了一個好的創(chuàng)業(yè)點子,，一堆投資人主動找你風投,，一樣一樣的）。 2,、前面咱們說過好的文章有兩個來源,，一是idea、二是screening,，那么有三么？答案是肯定的,，也就是本文體現(xiàn)出來的serendipity（意外發(fā)現(xiàn),，unexpected finding）。關(guān)于第一點,，基本已被目前絕大多數(shù)的科研實驗室所采用,，也是常說的hypothesis-driven research（提出一個觀點或者假說，然后證明它的真?zhèn)危?；至于第二點,，主要被藥物研發(fā)公司所利用；對于這第三點么,，我只能說可遇而不可求,。“暮然回首,，那人卻在燈火闌珊處”也許描繪的就是這第三類科研人的心情,。那么如何獲得這樣的發(fā)現(xiàn)呢，我只能說除了人盡皆知的運氣之外,，你還必須有持之以恒的毅力以及敏銳的觀察力和洞察力,。
3、一個重大的發(fā)現(xiàn),，往往需要后人不斷的驗證,，經(jīng)得住歷史的考驗才是最棒的,，讓我們拭目以待吧。如果論文的結(jié)論是可信的,，我們期待在神經(jīng)免疫學領域會有更多,、更深的認識。正在研究阿爾茨海默病的小伙伴們行動起來吧,，看看是否和你的研究有關(guān)哦,！ |
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