小兒先天性腎病綜合征的病因

【發(fā)病原因】

可繼發(fā)于汞中毒,、嬰兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血尿毒綜合征,、甲髕綜合征,、Drash綜合征、腎靜脈血栓形成,、感染(先天梅毒,、風(fēng)疹、肝炎,、瘧疾,、先天性毒漿原蟲病、先天性巨細(xì)胞包涵體病,、艾滋病等),、等。發(fā)病原因還可能跟這些疾病有關(guān),，包括芬蘭型先天性腎病綜合征,、微小病變、彌漫性系膜硬化,、局灶節(jié)段性硬化,。

【發(fā)病機(jī)制】

1.發(fā)病機(jī)制 已明確芬蘭型先天性腎病綜合征是一種常染色體隱性遺傳性疾病，其基因定位于19號(hào)染色體長臂,，發(fā)病機(jī)制漸漸得以闡明,。明確此征為常染色體隱性遺傳性疾病，現(xiàn)知其缺陷基因定位于19號(hào)染色體長臂13.1,。本癥有腎小球足突間的裂孔隔膜上nephrin的異常,，為編碼nephrin的基因NpHSI突變所致。

2.病理改變有人曾稱本征中最具特色的改變是近曲小管囊性擴(kuò)張,，被稱為“小囊性病”(microcystic disease),，但發(fā)現(xiàn)腎小管的這一病變可能系獲得性者，是由于持續(xù)的大量蛋白尿和(或)小管內(nèi)尿流受阻,，致未完全成熟的腎單位出現(xiàn)小管囊性改變,。電鏡示內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，上皮細(xì)胞足突融合,，基膜皺縮等,。免疫電鏡檢查顯示足突間裂孔隔膜上nephrin異常。免疫熒光檢查病早期無Ig和補(bǔ)體沉著,。

病理所見因病期早晚不一,。

在疾病的早期階段，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生;腎小球可能正常,，也可能呈現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化,，呈現(xiàn)彌漫性腎小管囊性擴(kuò)張。

在疾病的晚期階段,，腎小管廣泛擴(kuò)張,、萎縮; 間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤及纖維化;腎小球毛細(xì)血管襻塌陷，呈現(xiàn)彌漫性硬化,。

.繼發(fā)性先天性腎病

病理：隨著病因的不同,，繼發(fā)性CNS在病理改變上常有它們各自的特點(diǎn),。

①先天性梅毒感染：光鏡常表現(xiàn)為膜性或增生性腎小球腎炎，偶爾也伴有新月體的形成,，間質(zhì)廣泛的炎癥細(xì)胞浸潤;免疫熒光可發(fā)現(xiàn)在系膜沉積區(qū)域有梅毒螺旋體抗原存在;電鏡下可發(fā)現(xiàn)沿著基膜有小結(jié)節(jié)致密物在內(nèi)皮下沉積,。

②汞中毒、弓形蟲,、風(fēng)疹,、巨細(xì)胞、肝炎病毒感染：常呈現(xiàn)免疫復(fù)合物腎炎的病理改變特征;此外,，在巨細(xì)胞感染的病人,，內(nèi)皮細(xì)胞中可見巨細(xì)胞包涵體存在。

小兒先天性腎病綜合征的癥狀

【癥狀】

［家族史和生產(chǎn)史］

很大一部分CNS的患兒有陽性家族史,。母親妊期常合并妊娠中毒癥,。本征特征是大胎盤，正常兒胎盤不超過胎兒體重的25%,，而Huttenen的報(bào)告中胎盤占體重0.42,，而正常對照為0.18。多數(shù)患兒為35～38周早產(chǎn),、體重偏低,，常為臀位，常有宮內(nèi)窒息史,、Apgar評分偏低,，羊水中有胎糞。羊水AFP水平增高是患兒的特征性改變,，由于在宮內(nèi)排蛋白尿,，在妊娠16～22周時(shí)，羊水的AFP水平增高,。

［臨床特點(diǎn)］

(1)特殊外貌與生長發(fā)育落后：出生后常見特殊的外貌, 如眼距寬,、低位耳、鼻梁低,、顱縫寬,、前囟和后囟寬大，還常見髖,、膝,、肘部呈屈曲畸形。其后常見腹脹,、腹水,、臍疝。由于蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良，患兒常有生長發(fā)育落后,，也有伴發(fā)胃食管反流和幽門狹窄的報(bào)告,。

(2)蛋白尿：患兒蛋白尿明顯且持續(xù)，最初為高度選擇性蛋白尿,，疾病后期則選擇性下降,，患兒并有明顯的低白蛋白血癥和高脂血癥,。

(3)水腫：半數(shù)于生后1～2周內(nèi)即見水腫,。也可遲至數(shù)月后始為家長發(fā)現(xiàn)。

［繼發(fā)改變］

(1)免疫力低下：由于尿中丟失Ig和補(bǔ)體系統(tǒng)的B因子,、D因子致免疫力低下,，發(fā)生如肺炎、腦膜炎,、敗血癥等繼發(fā)感染,。

(2)腎功能減退：隨年齡增長，腎功能逐漸緩慢減退,，生后第2年GFR常<50ml/(min.1.73m2),，并有相應(yīng)的慢性腎功能減退的血生化改變。

(3)發(fā)生血栓,、栓塞：可見于多處血管如外周動(dòng)脈,、矢狀竇、腎,、肺和其他靜脈,。患兒常呈高凝狀態(tài),，甚至發(fā)生血栓,、栓塞合并癥，Mahan等的病例中10%有此類合并癥,。

(3)其他：丟失維生素D結(jié)合蛋白而維生素D不足,。尿中丟失T4和甲狀腺結(jié)合蛋白而甲狀腺功能低下。丟失轉(zhuǎn)鐵蛋白而致缺鐵性貧血,。

［不同類型有不同的癥狀表現(xiàn)］

1.非芬蘭型 多在3個(gè)月～3歲的兒童中發(fā)病,，偶爾也見于出生時(shí)或出生后3個(gè)月內(nèi)。臨床上這些患兒絕大部分表現(xiàn)為腎病綜合征,，并較為迅速地進(jìn)展為終末期腎病,。病理學(xué)特征是腎小球彌漫性系膜硬化或增生硬化，局灶節(jié)段性硬化,，腎小管呈囊性擴(kuò)張,，以深皮質(zhì)層最顯著。本病也是常染色體隱性遺傳病。

2.芬蘭型 家族史,，宮內(nèi)已有蛋白尿,，于臨床出現(xiàn)癥狀時(shí)，血中白蛋白多已<10g/L,，當(dāng)糾正血中白蛋白至15g/L時(shí),，尿中蛋白可>20g/L，胎盤大(>出生體重的25%),，臨床表現(xiàn)且6個(gè)月內(nèi)GFR常仍系正常,。

3.Roos綜合征 它在嬰兒期常伴發(fā)腎病綜合征。也是一種家族性疾病,。Roos綜合征的腎臟病理表現(xiàn)是局灶性節(jié)段性腎小球硬化伴廣泛系膜崩解,。表現(xiàn)為小頭、嬰兒痙攣,、精神運(yùn)動(dòng)性阻滯,，脊椎上皮發(fā)育不良，精神發(fā)育遲緩,，傳導(dǎo)性聽力喪失和色素性視網(wǎng)膜炎,，也是與嬰兒期局灶性節(jié)段性腎小球硬化和腎病綜合征有關(guān)的綜合征。

4.Drash綜合征 Drash綜合征表現(xiàn)為先天性腎病綜合征,，腎臟病理表現(xiàn)是彌漫性系膜硬化,。并發(fā)于Wilms瘤和(或)男性假兩性畸形，其他相關(guān)的病變?nèi)绨變?nèi)障,、角膜混濁,、小頭、斜視,、眼球震顫及眼距過寬等,。

5.Galloway-Mowat綜合征 Galloway-Mowat綜合征也表現(xiàn)為先天性腎病綜合征。典型的腎臟病理表現(xiàn)為,，在結(jié)構(gòu)扭曲的腎小球基底膜上,，有絮狀物及細(xì)纖維絲(6～8nm)沉積。

6.繼發(fā)性先天性腎病

臨床表現(xiàn)：繼發(fā)性CNS除了腎病的臨床表現(xiàn)外,，還常伴有一些特有原發(fā)疾病的臨床紊亂癥狀,。

【診斷】

鑒別中應(yīng)首先除外已知病因致成的繼發(fā)性者，因原發(fā)病的治療(如繼發(fā)于梅毒的抗梅治療)可望腎病緩解,。結(jié)合引起繼發(fā)性者的原發(fā)病本身其他臨床和化驗(yàn)表現(xiàn),，多可明確診斷。

芬蘭型診斷

(1)產(chǎn)前診斷：產(chǎn)前診斷常借助于羊水中的甲胎蛋白,。AFP是一種正常的胎兒期的蛋白,，由胎兒肝,、卵黃囊及消化道合成，其分子大小及電化學(xué)特性與血中白蛋白者相似,。妊娠13周時(shí)胎兒血中濃度達(dá)到高峰,。當(dāng)胎兒發(fā)生蛋白尿時(shí)，則AFP隨尿蛋白進(jìn)入羊水中,。故對曾分娩過本病小兒的孕婦于再次妊娠11～18周時(shí)檢測羊水的AFP可有助于產(chǎn)前診斷,。但應(yīng)注意此種蛋白之增高還可見于有神經(jīng)管畸形的小兒，但神經(jīng)管畸形者除羊水中AFP增高外,，膽堿酯酶也增高,，可資鑒別，此外AFP還可見于雙胎,、Turner綜合征等,。近年由于對NpH-SI基因序列的研究,，已有望做出確切產(chǎn)前診斷,。

(2)臨床診斷依賴于：

①家族史。

②宮內(nèi)已有蛋白尿,，于臨床出現(xiàn)癥狀時(shí),，血中白蛋白多已<10g/L，當(dāng)糾正血中白蛋白至15g/L時(shí),，尿中蛋白可>20g/L,。

③胎盤大(>出生體重的25%)。

④臨床表現(xiàn)且6個(gè)月內(nèi)GFR常仍系正常,。

⑤除外其他已知病因,。

⑥腎活體組織檢查。

小兒先天性腎病綜合征的診斷

小兒先天性腎病綜合征的檢查化驗(yàn)

1.羊水AFP水平增高 是CNS患兒的特征性改變,，由于在宮內(nèi)排蛋白尿,，在妊娠16～22周時(shí)，羊水的AFP水平增高;先天性神經(jīng)管發(fā)育不全,，也可出現(xiàn)羊水AFP水平增高,，但其膽堿酯酶水平常同時(shí)增高可資鑒別。

2.尿的改變 常表現(xiàn)為大量蛋白尿及鏡下血尿,。

3.低蛋白血癥 CNS患兒血白蛋白水平很低,，通常少于10g/L。

4.其他輔助檢查

腎活檢檢查可見以下改變：

(1).電鏡內(nèi)皮細(xì)胞腫脹,，上皮細(xì)胞足突融合,，基膜皺縮等?；げ灰?guī)則增厚,，正常的三層結(jié)構(gòu)代之以一層雜亂無章,、透明的、電子致密物,，在基膜可見到大量的細(xì)絲狀物質(zhì),，足突融合，系膜基質(zhì)膨脹,。

(2).光鏡在疾病的早期階段,，腎小球可能正常，也可能呈現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化,，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生;腎小管呈現(xiàn)囊性擴(kuò)張,。在疾病的晚期階段，腎小球毛細(xì)血管襻塌陷,，呈現(xiàn)彌漫性硬化;腎小管廣泛擴(kuò)張,、萎縮;間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤及纖維化。在DMS的早期階段僅有足突細(xì)胞的肥大,、足突的融合,，系膜基質(zhì)的增殖;晚期階段,，大多數(shù)腎小球呈皺縮硬化的毛細(xì)血管襻沿著空泡變性的上皮細(xì)胞排列,，小管萎縮、炎癥細(xì)胞浸潤,、間質(zhì)纖維化,。

(3).免疫熒光早期正常;晚期在系膜區(qū)可有少量的IgM和C3沉積,。可以是陰性,，在系膜區(qū)或硬化的腎小球區(qū)域可能有IgM,、C1q、C3沉積,。

5.其他應(yīng)常規(guī)做B超,、影像學(xué)檢查等。

小兒先天性腎病綜合征的鑒別診斷

1.芬蘭型與非芬蘭型CNS相鑒別 能引起原發(fā)性先天性腎病綜合征者,，除芬蘭型先天性腎病綜合征外尚可由非芬蘭型即彌漫性系膜硬化引起,，后者圍生期無異常、胎盤大小正常,、起病雖也可早在新生兒期,，但多在出生3個(gè)月以后，本癥較早進(jìn)入腎功能減退,，因尿毒癥而死亡,。病理上早期為系膜硬化、腎小球毛細(xì)血管襻塌陷,，并無細(xì)胞增生;后期則腎小球硬化和腎小管,、間質(zhì)纖維化,。此外偶見由微小病變、局灶節(jié)段性硬化病理改變引起者,，其對腎上腺皮質(zhì)激素治療效應(yīng)同年長兒,。

2嬰兒型腎病綜合征(infantile nephrotic syndrome，INS)與CNS的起病均是發(fā)生在出生后第一年,，但I(xiàn)NS起病較CNS晚,，常在第1年的后半年起病，尤其很少在出生后3個(gè)月內(nèi)起病,。目前認(rèn)為主要是由于腎小球基底膜的完整性受到破壞,，其通透性增加致大量蛋白尿?yàn)V出。

3.遺傳性腎病綜合征與繼發(fā)性者相鑒別 繼發(fā)性CNS因原發(fā)病的治療(如繼發(fā)于梅毒的抗梅治療)可望腎病緩解,。結(jié)合引起繼發(fā)性者的原發(fā)病本身其他臨床和化驗(yàn)表現(xiàn),，多可明確診斷。小嬰兒有不能解釋的腎病綜合征伴外生殖器異常,，則應(yīng)考慮到Drash綜合征,。此征Drash 1970年報(bào)告，表現(xiàn)為腎胚胎瘤(Wilms瘤),、男性假兩性畸形及腎臟受累(可表現(xiàn)為腎病綜合征);部分病例僅有二聯(lián)表現(xiàn),。其腎臟病理表現(xiàn)為彌漫性腎小球系膜硬化(diffuse mesangial sclerosis)和腎小管萎縮，其病變于腎皮質(zhì)表層的腎小球重于近髓質(zhì)者,。

小兒先天性腎病綜合征的并發(fā)癥

并發(fā)各種感染、栓塞,、甲狀腺功能低下,、貧血、佝僂病,、慢性腎功能不全等,。

小兒先天性腎病綜合征的預(yù)防和治療方法

(一) 預(yù)防

做好遺傳學(xué)咨詢，做好孕期保健,，積極防治各種感染性疾病,。為降低和扭轉(zhuǎn)新生兒出生缺陷發(fā)生率，預(yù)防應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前：

婚前體檢：在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用,，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容,，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體,、艾滋病病毒),、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓,、心電圖)以及詢問疾病家族史,、個(gè)人既往病史等,，做好遺傳病咨詢工作。

孕期保?。涸袐D盡可能避免危害因素;包括遠(yuǎn)離輻射,、農(nóng)藥、噪音,、煙霧,、酒精、藥物,、揮發(fā)性有害氣體,、有毒有害重金屬等。

妊娠13周時(shí)胎兒血中甲胎蛋白濃度達(dá)到高峰,，當(dāng)胎兒發(fā)生蛋白尿時(shí),，則AFP隨尿蛋白進(jìn)入羊水中，故產(chǎn)前診斷常借助于羊水中的甲胎蛋白濃度檢測,。對曾分娩過本病小兒的孕婦于再次妊娠11～18周時(shí),，檢測羊水的AFP可有助于產(chǎn)前診斷。

在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查,，包括定期的超聲檢查,、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查,。預(yù)防措施參照其他出生缺陷性疾病,。近年由于對NpHSI基因序列的研究，已有望做出確切產(chǎn)前診斷,。

一旦出現(xiàn)異常結(jié)果,，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內(nèi)的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療,，預(yù)后如何等等,。采取切實(shí)可行的診治措施。

(二)預(yù)后

FNS對腎上腺皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差,，常表現(xiàn)為對腎上腺皮質(zhì)激素抵抗,。大多數(shù)患兒在起病后1年內(nèi)死亡，但很少因?yàn)槟I衰竭,，而是多死于嚴(yán)重的感染,、營養(yǎng)不良、腹瀉,、電解質(zhì)紊亂等,。繼發(fā)性CNS隨著其病因的不同而有著不同的預(yù)后，如感染所致者,，采用強(qiáng)有力的抗感染治療,，病情常明顯好轉(zhuǎn),。

自開展腎移植術(shù)以來本征預(yù)后已大為改觀，有作者報(bào)告1987年后腎移植的34例隨訪3.7年,，其移植腎存活率于1,，2，3年時(shí)分別為94%,、81%,、81%;GFR于1，3年時(shí)分別為73.7%和75.3%,?；純呵闆r較好，只1例發(fā)生慢性排異,、高血壓,。

小兒先天性腎病綜合征的西醫(yī)治療

主要是對癥和支持治療。

1.腎移植 惟一徹底治療是行腎移植,，將健康者的腎臟移植給有腎臟病變并喪失腎臟功能的患者,。開刀是治療慢性腎功能衰竭的一項(xiàng)有效手段，腎移植因其供腎來源不同分為自體腎移植,，同種腎切除移植,，和異種腎移植。

通常于2歲后或體重達(dá)7kg時(shí)進(jìn)行,。對蛋白尿嚴(yán)重者可先行腎切除術(shù)(終止蛋白尿),，靠透析維持生命等待移植。1992年Mattoo等報(bào)告行一側(cè)腎切除術(shù),，減少尿蛋白排出,，而另一腎維持腎功能，認(rèn)為此法能減少每月人血白蛋白的輸注,。

2.減輕水腫 對嚴(yán)重低白蛋白血癥，或伴低血容量表現(xiàn)者可輸注無鹽白蛋白,。芬蘭有主張自生后4周即靜脈輸人血白蛋白,，維持其血漿蛋白在15g/L以上，則此時(shí)一般可無水腫且生長發(fā)育接近正常,。限鹽,、使用利尿劑。近年有報(bào)告伴用吲哚美辛(消炎痛),，也有報(bào)告應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI),，可減輕其蛋白尿者。

3.防治感染一旦發(fā)生感染應(yīng)及時(shí)積極治療,，通常不預(yù)防性投用抗生素,。必要時(shí)可間斷地應(yīng)用人血丙種球蛋白制劑,。感染為主要死亡原因，應(yīng)注意保護(hù),，

4.防治并發(fā)癥 一般病兒血壓正常,，后期血壓增高者予以降壓藥。治療繼發(fā)性甲狀腺功能低下,，有高凝者給雙嘧達(dá)莫(潘生丁),、小量阿司匹林。